Vliv kolchicinu a nízké dávky naltrexonu na COVID-19 (COLTREXONE)

V prosinci 2019 způsobil nový koronavirus v čínském Wu-chanu shluk případů zápalu plic. Identifikovaný virus byl oficiálně pojmenován jako těžký akutní respirační syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) a související onemocnění pojmenované jako koronavirové onemocnění (COVID-19) (WHO). Během měsíců od jeho objevení vedlo šíření SARS-CoV-2 k desítkám milionů případů po celém světě. Jen ve Spojených státech amerických bylo zaznamenáno více než 11,6 milionu případů COVID-19, přičemž k 31. prosinci 2020 bylo hlášeno více než 340 000 připsaných úmrtí (případy CDC v USA). Navzdory nedávné dostupnosti preventivní vakcíny existují omezené možnosti farmakoterapeutické léčby pro pacienty s aktivní infekcí, z nichž většina zůstává ve výzkumu.

Mezi běžné příznaky u pacientů s mírným onemocněním patří horečka, změněné čichové nebo chuťové smysly, únava nebo kašel. Závažnější případy COVID-19 mohou vést k hypoxémii a zápalu plic. Ve srovnání s pacienty s méně závažným onemocněním vede těžká/kritická pneumonie COVID-19 obecně ke zvýšení cirkulujících prozánětlivých chemokinů a cytokinů. Virus SARS-CoV-2 má specifické strukturální složky (např. viroporin E a viroporiny 3a a 8A), u kterých bylo prokázáno, že aktivují záněty NLRP3. Bylo zjištěno, že NLRP3 je hlavní patofyziologickou složkou při rozvoji ARDS; a aktivace zánětu spolu s následnou produkcí cytokinů je pozorována u poškození myokardu, což může poskytnout mechanický pohled na schopnost SARS-CoV-2 způsobit srdeční poškození. Navíc bylo zjištěno, že aberantní aktivace neutrofilů a tvorba nadměrných neutrofilních extracelulárních pastí (NET) jsou spojeny s ARDS a v poslední době jsou potenciální hlavní příčinou těžkého/kritického onemocnění COVID-19.

Léčby, které ovlivňují nábor neutrofilů do míst zánětu a hyperzánětlivé reakce, se mohou ukázat jako prospěšné pro snížení progrese onemocnění, nežádoucích následků a úmrtnosti spojené s infekcemi COVID-19. Látky, které jsou zkoumány ke zmírnění této škodlivé reakce hostitele, zahrnují antagonisty receptoru IL-6. Nicméně jejich extrémní náklady, omezená dostupnost a vysoké riziko závažných nežádoucích účinků odsouvá použití těchto injekčních látek na případy, které již progredovaly do kritického onemocnění.

Kolchicin je perorální protizánětlivé činidlo, které je relativně levné, snadno dostupné a používá se po generace. Schváleno pro léčbu a profylaxi dnavých vzplanutí a středomořské horečky, používá se také u řady dalších zánětlivých stavů. Kolchicin se váže na tubulin a způsobuje depolymerizaci, která interferuje s chemotaxí neutrofilů, adhezí a mobilizací k místům zánětu a přispívá ke snížení produkce superoxidu; prostřednictvím interference NLRP3 inflammasomového proteinového komplexu inhibuje kolchicin produkci IL-1b, IL-6 a IL-18. Je známo, že hrají důležitou roli u akutního koronárního syndromu, perikarditidy a ARDS. Kolchicin má také antiapoptotický účinek na endoteliální buňky, který může být přínosem pro minimalizaci extravazace, kapilárního prosakování, a tedy progrese nebo rozvoje ARDS. Konečně se ukázalo, že replikace koronaviru, sestavení virionových částic a následná exocytóza z hostitelské buňky závisí na cytoplazmatických strukturních proteinech (mikrotubulech) při obchodování během svého životního cyklu. Narušení přenosu mikrotubulů má potenciál zasahovat do těchto klíčových kroků replikace viru, a proto zavedení činidla depolymerujícího mikrotubuly může pomoci léčit infekci koronavirem prostřednictvím snížené replikace viru.

Použití kolchicinu u pacientů hospitalizovaných s COVID-19 bylo studováno v několika malých nekontrolovaných sériích případů a srovnávacích kohortových studiích, stejně jako v malých, randomizovaných kontrolovaných studiích. Výsledky byly zatím jednomyslně příznivé, i když mají podstatná omezení. Některé byly provedeny během místních návalů COVID-19, míra intubace a úmrtnost byly v důsledku toho pravděpodobně nafouknuté, a proto mohou být přínosy kolchicinu přeceňovány.

Naltrexon, který je nejznámější jako antagonista opioidů nebo jako léčba závislosti na alkoholu, má také imunomodulační účinky. Tento atribut, pozorovaný výlučně při nízkých dávkách, je využíván v komunitě bolesti jako nové protizánětlivé činidlo, u kterého bylo prokázáno, že snižuje závažnost symptomů u fibromyalgie, Crohnovy choroby a roztroušené sklerózy. Naltrexon je 50:50 racemická směs L a R izomerů - teoreticky mu tyto izomery umožňují působit dualistickým způsobem, oba posilují imunitní systém a zároveň omezují nadměrnou imunitní odpověď. L izomer je kompetitivním inhibitorem opioidního receptoru Mu a Kappa, což má za následek zvýšené hladiny endogenních endorfinů a enkefalinů, které zase fungují jako posilovač imunity. R izomer blokuje toll like receptor a moduluje aktivitu T a B buněk; následné účinky omezují uvolňování zánětlivých cytokinů včetně IL-6, IL-12, TNF alfa a NF-KB. Studie z roku 2017 prokázala významné snížení cytokinů po osmi týdnech terapie u osmi pacientek.

Zatímco předběžné studie LDN prokazují úspěch u Crohnovy choroby, roztroušené sklerózy a fibromyalgie, stále existuje potřeba následných studií ke stanovení definitivních důkazů přínosu. Nedostatek proprietární hodnoty v generickém léku bez průmyslové podpory brání širokému přijetí a schválení FDA. Údaje o klinické účinnosti tedy o LDN pomalu přicházejí. Současně je bezpečnostní profil naltrexonu dobře zavedený a velmi dobře tolerovaný u poruch spojených s užíváním alkoholu. Vzhledem k tomu, že se jedná o vysoce rizikovou populaci a použitá dávka je výrazně vyšší (25–100 mg oproti 1–4,5 mg u LDN), je logické, že LDN by měla mít malou až žádnou toxicitu. Při vyšších dávkách musí být monitorována jaterní funkce a v případě potřeby by měla být léčba zastavena. U LDN je však většina nežádoucích účinků léků konstituční (bolesti hlavy, závratě, nevolnost atd.), bez poškození koncových orgánů a bez důkazu oportunních infekcí.

Jak již bylo nastíněno, dostupné důkazy prokazují, že nadměrná imunitní reakce ve formě „cytokinové bouře“ hraje klíčovou roli v patofyziologii COVID-19 a nabízí tento proces jako možný cíl pro lékovou terapii. Známé imunomodulační účinky LDN naznačují, že tento lék by mohl být použit ke snížení této přehnané imunitní reakce. Zatímco účinnost LDN je studována u COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) v kombinaci s výživovým doplňkem, metforminem a ketaminem (v tomto pořadí), v současné době probíhá nábor pouze poslední studie a žádná nezahrnuje kolchicin.

Navrhovaná studie bude zkoumat, zda kolchicin a naltrexon (užívané samostatně nebo v kombinaci) mohou zpomalit progresi pacientů s COVID-19 hospitalizovaných s mírným onemocněním. K posouzení tohoto výsledku bude použita upravená verze R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale Světové zdravotnické organizace. Pacienti zařazení do studie se budou řídit níže uvedeným plánem akcí. Pokud jsou pacienti randomizováni k podávání studovaného léku (pouze kolchicin, pouze naltrexon nebo kolchicin i naltrexon), budou pokračovat v užívání léku až do propuštění z nemocnice (ale ne déle než 28 dní).

Sběr informací o základním zápisu

• Hodnocení kritérií začlenění a vyloučení
• Informovaný souhlas, randomizace
• Demografie-dokumentace charakteristik pacientů
• Minulá anamnéza – Dokumentace diagnóz na začátku
• Dokumentace potřeby doplňkové domácí kyslíkové terapie na začátku
• Vylučte těhotenství u účastnic v plodném věku Monitorování klinického průběhu - Provádí se denně až do propuštění
• Posouzení bezpečnosti a podávání zpráv – kontrola tabulky pro AE pracovníky studie
• Doprovodné léky – přehled léků užívaných v nemocnici vedle studovaných léků
• Nové lékové interakce – Posouzení nových/aktualizovaných léků k určení rizika nových lékových interakcí
• Dokumentace frekvence dávek kolchicinu (denně/BID, s odůvodněním, pokud se změní)
• Podávání studovaného léčiva – pro intervenční ramena: Dokumentace data a času podání studovaného léčiva
• Maximální potřeba O2 pro nepřetržité 12hodinové období počínaje přijetím do nemocnice
• Tmax-Maximální zaznamenaná teplota pacienta dosažená během dne studie
• Zobrazování hrudníku (ano/ne) – Dokumentace, zda pacient v den studie podstoupil zobrazení hrudníku SOC
• EKG nebo kontinuální telemetrie (ano/ne) – Dokumentace, zda pacient obdržel SOC EKG nebo zda je v den studie na kontinuální telemetrii
• LMWH > 0,5 mg/kg/dávka (ne kumulativní denní dávka) nebo kapání heparinu? (ano/ne)-Dokumentace potřeby více než 0,5 mg/kg celková dávka nízkomolekulárního heparinu v den studie
• Úroveň péče-Dokumentace skóre klinické škály; nemocniční jednotka, přes kterou je pacient léčen
• Délka hospitalizace Mortalita-Dokumentace úmrtí pacienta kdykoliv během pobytu v nemocnici Laboratorní monitoring
• BNP (natriuretický peptid typu B) – dokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici podle SOC
• CBC s diferenciální dokumentací během pobytu pacienta v nemocnici podle SOC s doplňkovými laboratořemi pouze pro výzkum přidanými podle potřeby
• C-reaktivní protein – dokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici podle SOC s doplňkovými laboratořemi pouze pro výzkum přidanými podle potřeby
• D-dimer-zdokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici, jak bylo provedeno podle SOC, s doplňkovými laboratořemi pouze pro výzkum přidanými podle potřeby
• Feritin – dokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici, jak bylo provedeno podle SOC, s doplňkovými laboratořemi pouze pro výzkum přidanými podle potřeby
• Panel jaterních funkcí – zdokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici podle SOC s doplňkovými laboratořemi pouze pro výzkum přidanými podle potřeby
• Prokalcitonin – dokumentováno během hospitalizace pacienta podle SOC – Sérový kreatinin (SCr) – dokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici, jak bylo předem vytvořeno podle SOC/podle potřeby pro výzkum
• Troponin – dokumentováno během pobytu pacienta v nemocnici, jak bylo provedeno podle SOC až do propuštění

Strategie dávkování – kolchicin Pacienti randomizovaní do léčebné větve obsahující kolchicin budou dostávat kolchicin 0,6 mg dvakrát denně po dobu až 28 dnů. V den zařazení, za předpokladu, že první dávka může být podána před 16:00 daného dne, mají pacienti nárok na dvě dávky; druhá dávka bude naplánována na 22:00. U pacientů s gastrointestinálními nežádoucími účinky (nauzea, zvracení a průjem) při dávkování dvakrát denně může být dávka snížena na 0,6 mg denně. Dávkování bude pokračovat dvakrát denně, pokud nedojde ke změně, která vyžaduje úpravu dávky nebo není splněno vylučovací kritérium. Odchylky v dávkování nad protokol studie budou povoleny, pokud je to z lékařského hlediska nezbytné pro léčbu další indikace (např. kolchicin pro virovou perikarditidu).

Renální dávkování:

• CrCl* ≥50 ml/min: kolchicin 0,6 mg dvakrát denně
• CrCl* 30-49 ml/min: kolchicin 0,6 mg každých 24 hodin
• CrCl* 11-29 ml/min**: kolchicin 0,6 mg každých 48 hodin
• CrCl* ≤10 ml/min: dávky budou pozastaveny

Lékové interakce: Aby bylo zajištěno, že pacienti budou řádně vyšetřeni a identifikováni jako způsobilí/nezpůsobilí s ohledem na předepsané léky, určí tento výzkumný tým skupinu studijních lékárníků a lékařů (včetně PI, Dr. Daniela Delaneyho a specialisty na bolest, Dr. Joseph Johnson), který bude podle potřeby k dispozici pro dotazy v terénu týkající se jakýchkoli léků, které pacient užívá během pobytu v nemocnici nebo před pobytem v nemocnici a které mohou nebo nemusí bránit účasti ve studii.