Effekten av kolkisin og lavdose naltrekson på COVID-19 (COLTREXONE)

I desember 2019 forårsaket et nytt koronavirus en klynge av tilfeller av lungebetennelse i Wuhan, Kina. Det identifiserte viruset ble offisielt kalt alvorlig akutt respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og den tilhørende sykdommen kalt koronavirussykdom (COVID-19) (WHO). I månedene etter oppdagelsen har spredningen av SARS-CoV-2 ført til titalls millioner tilfeller over hele verden. Bare i USA har det vært over 11,6 millioner tilfeller av COVID-19, med over 340 000 tilskrevet dødsfall rapportert per 31. desember 2020 (CDC-tilfeller i USA). Til tross for den nylige tilgjengeligheten av en forebyggende vaksine, er det begrensede farmakoterapeutiske behandlingsalternativer for de med en aktiv infeksjon, hvorav de fleste fortsatt er under undersøkelse.

Vanlige symptomer blant pasienter med mild sykdom inkluderer feber, endrede lukte- eller smakssanser, tretthet eller hoste. Mer alvorlige tilfeller av COVID-19 kan føre til hypoksemi og lungebetennelse. Sammenlignet med de med mindre alvorlig sykdom, resulterer alvorlig/kritisk COVID-19-lungebetennelse generelt i en økning i sirkulerende proinflammatoriske kjemokiner og cytokiner. SARS-CoV-2-viruset har spesifikke strukturelle komponenter (f. viroporin E og viroporin 3a og 8A) som har vist seg å aktivere NLRP3-inflammasomer. NLRP3 har vist seg å være en viktig patofysiologisk komponent i utviklingen av ARDS; og inflammasomaktivering sammen med påfølgende cytokinproduksjon sees med myokardskade, som kan gi mekanistisk innsikt i SARS-CoV-2s evne til å forårsake hjerteskade. I tillegg ble avvikende aktivering av nøytrofiler og dannelse av overdreven nøytrofil ekstracellulære feller (NET) funnet å være assosiert med ARDS, og nylig å være den potensielle sentrale årsaken til alvorlig/kritisk COVID-19.

Behandlinger som påvirker nøytrofilrekruttering til steder med betennelse og hyperinflammatorisk respons kan vise seg å være fordelaktig for reduksjon i sykdomsprogresjon, uønskede følgetilstander og dødelighet assosiert med COVID-19-infeksjoner. Midler som undersøkes for å dempe denne skadelige vertsresponsen inkluderer IL-6-reseptorantagonistene. Men deres ekstreme utgifter, knappe tilgjengelighet og høy risiko for alvorlige bivirkninger henviser bruken av disse injiserbare midlene til tilfeller som allerede har utviklet seg til kritisk sykdom.

Colchicin er et oralt anti-inflammatorisk middel som er relativt billig, lett tilgjengelig og har blitt brukt i generasjoner. Godkjent for behandling og profylakse av urinsyregikt og middelhavsfeber, brukes den også ved en rekke andre betennelsestilstander. Kolkisin binder seg til tubulin og forårsaker depolymerisering, som forstyrrer nøytrofil kjemotaksi, adhesjon og mobilisering til betennelsessteder, og bidrar til reduksjon i superoksidproduksjon; gjennom interferens av NLRP3-inflammasomproteinkomplekset, hemmer kolkisin produksjonen av IL-1b, IL-6 og IL-18. Disse er anerkjent for å spille en viktig rolle ved akutt koronarsyndrom, perikarditt og ARDS. Colchicin har også en anti-apoptotisk virkning på endotelceller som kan gi fordeler ved å minimere ekstravasasjon, kapillærlekkasje og derfor progresjon eller utvikling av ARDS. Til slutt har koronavirusreplikasjon, virionpartikkelsammenstilling og påfølgende eksocytose fra vertscellen vist seg å stole på cytoplasmatiske strukturelle proteiner (mikrotubuli) for menneskehandel i løpet av livssyklusen. Å forstyrre handel med mikrotubuli har potensial til å forstyrre disse viktige virale replikasjonstrinnene, og derfor kan introduksjon av et mikrotubuli-depolymeriserende middel bidra til å behandle en koronavirusinfeksjon gjennom redusert viral replikasjon.

Bruken av kolkisin hos pasienter innlagt på sykehus med COVID-19 har blitt studert i flere små ukontrollerte kasusserier og sammenlignende kohortstudier, samt små, randomiserte kontrollerte studier. Resultatene har vært enstemmig gunstige så langt, selv om de har betydelige begrensninger. Noen ble utført under lokale COVID-19-stigninger, intubasjonsrater og dødelighet ble sannsynligvis oppblåst som et resultat, og derfor kan fordelene med kolkisin overvurderes.

Mest kjent som en opioidantagonist, eller en behandling for alkoholavhengighet, har naltrekson også immunmodulerende effekter. Sett utelukkende ved lave doser, brukes denne egenskapen i smertesamfunnet som et nytt antiinflammatorisk middel som har vist seg å redusere alvorlighetsgraden av symptomer ved fibromyalgi, Crohns sykdom og multippel sklerose. Naltrekson er en 50:50 racemisk blanding av både L- og R-isomerer - i teorien lar disse isomerene det virke på en dualistisk måte, og begge forsterker immunsystemet, men begrenser en overdreven immunrespons. L-isomeren er en konkurrerende hemmer av Mu- og Kappa-opioidreseptoren, noe som resulterer i forhøyede nivåer av endogene endorfiner og enkefaliner, som igjen fungerer som en immunforsterker. R-isomeren blokkerer den tolllignende reseptoren og modulerer T- og B-celleaktivitet; nedstrømseffektene begrenser frigjøringen av inflammatoriske cytokiner inkludert IL-6, IL-12, TNF alfa og NF-KB. En studie i 2017 viste en betydelig reduksjon i cytokiner etter åtte ukers behandling hos åtte kvinnelige pasienter.

Mens foreløpige LDN-studier viser suksess ved Crohns sykdom, multippel sklerose og fibromyalgi, er det fortsatt behov for oppfølgingsstudier for å etablere definitive bevis på fordel. Mangelen på proprietær verdi i en generisk medisin uten industristøtte har hindret utbredt adopsjon og FDA-godkjenning. Dermed kommer klinisk effektdata sakte på LDN. Samtidig er sikkerhetsprofilen til naltrekson godt etablert og godt tolerert ved alkoholbruksforstyrrelser. Med tanke på at det er en høyrisikopopulasjon, og dosen som brukes er betydelig høyere (25-100 mg mot 1-4,5 mg for LDN), er det naturlig at LDN bør ha liten eller ingen toksisitet. Leverfunksjonen må overvåkes ved høyere doser, og stoffet bør seponeres om nødvendig. Men med LDN er flertallet av uønskede legemiddeleffekter konstitusjonelle (hodepine, svimmelhet, kvalme etc.), uten endeorganskade og ingen bevis for opportunistiske infeksjoner.

Som tidligere skissert, viser tilgjengelig bevis at overdreven immunrespons i form av en "cytokinstorm" spiller en nøkkelrolle i patofysiologien til COVID-19, og tilbyr denne prosessen som et mulig mål for medikamentell behandling. Kjente immunmodulerende effekter av LDN antyder at dette stoffet kan brukes til å redusere denne overdrevne immunresponsen. Mens effekten av LDN blir studert i COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) i kombinasjon med et ernæringstilskudd, henholdsvis metformin og ketamin (henholdsvis), er det kun sistnevnte forsøk som rekrutterer på dette tidspunktet, og ingen inkluderer kolchicin.

Den foreslåtte studien vil undersøke om kolkisin og naltrekson (brukt alene eller i kombinasjon) kan bremse utviklingen av COVID-19-pasienter innlagt på sykehus med mild sykdom. En modifisert versjon av Verdens helseorganisasjons R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale vil bli brukt for å vurdere dette resultatet. Pasienter som er registrert i studien vil følge hendelsesplanen som er skissert nedenfor. Hvis de blir randomisert til å motta studiemedikamenter (kun kolkisin, kun naltrekson eller både kolkisin og naltrekson) vil pasienter fortsette å ta medisinen til utskrivning fra sykehuset (men ikke mer enn 28 dager).

Innsamling av grunnleggende registreringsinformasjon

• Vurdering av inkluderings- og eksklusjonskriterier
• Informert samtykke, randomisering
• Demografi-Dokumentasjon av pasientkarakteristikker
• Tidligere medisinsk historie-Dokumentasjon av diagnoser ved baseline
• Dokumentasjon av behov for supplerende oksygenbehandling hjemme ved baseline
• Utelukk graviditet for kvinnelige deltakere i fertil alder Klinisk kursovervåking - Utføres daglig frem til utskrivning
• Sikkerhetsvurdering og rapportering - Gjennomgang av diagram for AEer av studiepersonell
• Samtidige medisiner-Gjennomgang av medisiner tatt på sykehus i tillegg til studiemedisiner
• Nye legemiddel-medikamentinteraksjoner-vurdering av nye/oppdaterte medisiner for å bestemme risikoen for nye legemiddelinteraksjoner
• Dokumentasjon av kolkisindosefrekvens (Daglig/BID, med begrunnelse hvis endret)
• Studielegemiddeladministrasjon – For intervensjonsarmer: Dokumentasjon av dato og klokkeslett for administrering av studiemedisin
• Maksimalt O2-behov for sammenhengende 12-timersperioder som starter ved sykehusinnleggelse
• Tmax-Maksimal registrert temperaturpasient nådd i løpet av studiedagen
• Brystavbildning (ja/nei) - Dokumentasjon av om pasienten mottok SOC brystavbildning på studiedagen
• EKG eller kontinuerlig telemetri (ja/nei) - Dokumentasjon av om pasienten mottok et SOC EKG eller er på kontinuerlig telemetri på studiedagen
• LMWH > 0,5 mg/kg/dose (ikke kumulativ dagsdose) eller heparindrypp? (ja/nei)-Dokumentasjon av behov for mer enn ,5mg/kg total dose lavmolekylært heparin på studiedagen
• Nivå av omsorg-Dokumentasjon av klinisk skala score; sykehusenhet som pasienten behandles gjennom
• Lengde på sykehusinnleggelse Dødelighet - Dokumentasjon av pasientdødsfall når som helst under sykehusoppholdet Laboratorieovervåking
• BNP (B-Type Natriuretic Peptide) - Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC
• CBC med differensial-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC med supplerende laboratorier bare for forskning lagt til etter behov
• C-reaktivt protein-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC med supplerende laboratorier kun for forskning lagt til etter behov
• D-dimer-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC med supplerende laboratorier kun for forskning lagt til etter behov
• Ferritin-dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC med supplerende forskningslaboratorier lagt til etter behov
• Leverfunksjonspanel-dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC med supplerende laboratorier som kun er for forskning lagt til etter behov
• Procalcitonin-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført i henhold til SOC -Serum Creatinine (SCr)-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som forhåndsutformet per SOC/etter behov for forskning
• Troponin-Dokumentert under pasientens sykehusopphold som utført per SOC frem til utskrivning

Doseringsstrategi - Kolkisin Pasienter randomisert til en kolkisinholdig behandlingsarm vil få kolkisin 0,6 mg to ganger daglig i opptil 28 dager. På registreringsdagen, forutsatt at den første dosen kan gis før kl. 16.00 den dagen, er pasienter kvalifisert til å motta to doser; den andre dosen er planlagt til 22:00. Pasienter som opplever gastrointestinale bivirkninger (kvalme, oppkast og diaré) ved dosering to ganger daglig kan få dosen redusert til 0,6 mg daglig. Doseringen vil fortsette to ganger daglig med mindre det er en endring som krever en dosejustering eller et eksklusjonskriterium er oppfylt. Doseringsavvik over studieprotokollen vil tillates dersom det er medisinsk nødvendig for behandling av en tilleggsindikasjon (f. kolkisin for viral perikarditt).

Nyredosering:

• CrCl* ≥50 ml/min: kolkisin 0,6 mg to ganger daglig
• CrCl* 30-49 mL/min: kolkisin 0,6 mg hver 24. time
• CrCl* 11-29 mL/min**: kolkisin 0,6 mg hver 48. time
• CrCl* ≤10 ml/min: doser vil bli holdt

Legemiddelinteraksjoner: For å sikre at pasienter blir ordentlig screenet og identifisert som kvalifiserte/ikke-kvalifiserte med hensyn til foreskrevne medisiner, vil dette forskningsteamet identifisere en gruppe studiefarmasøyter og leger (inkludert PI, Dr. Daniel Delaney, og en smertespesialist, Dr. Joseph Johnson), som vil være tilgjengelig etter behov for feltspørsmål angående eventuelle medisiner en pasient tar under eller før sykehusoppholdet som kan eller ikke kan utelukke studiedeltakelse.