Indvirkning af colchicin og lavdosis Naltrexon på COVID-19 (COLTREXONE)

I december 2019 forårsagede en ny coronavirus en klynge af lungebetændelsestilfælde i Wuhan, Kina. Den identificerede virus blev officielt navngivet alvorligt akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) og den tilhørende sygdom kaldet coronavirus disease (COVID-19) (WHO). I månederne efter dets opdagelse har spredningen af ​​SARS-CoV-2 ført til titusinder af tilfælde verden over. Alene i USA har der været over 11,6 millioner tilfælde af COVID-19, med over 340.000 tilskrevne dødsfald rapporteret pr. 31. december 2020 (CDC-tilfælde i USA). På trods af den nylige tilgængelighed af en forebyggende vaccine, er der begrænsede farmakoterapeutiske behandlingsmuligheder for dem med en aktiv infektion, hvoraf størstedelen forbliver under forsøg.

Almindelige symptomer blandt patienter med mild sygdom omfatter feber, ændrede lugte- eller smagssanser, træthed eller hoste. Mere alvorlige tilfælde af COVID-19 kan føre til hypoxæmi og lungebetændelse. Sammenlignet med dem med mindre alvorlig sygdom, resulterer alvorlig/kritisk COVID-19-lungebetændelse generelt i en stigning i cirkulerende proinflammatoriske kemokiner og cytokiner. SARS-CoV-2-virussen har specifikke strukturelle komponenter (f. viroporin E og viroporin 3a og 8A), som har vist sig at aktivere NLRP3-inflammasomer. NLRP3 har vist sig at være en væsentlig patofysiologisk komponent i udviklingen af ​​ARDS; og inflammasomaktivering sammen med efterfølgende cytokinproduktion ses med myokardieskade, hvilket kan give mekanistisk indsigt i SARS-CoV-2's evne til at forårsage hjerteskade. Derudover blev afvigende aktivering af neutrofiler og dannelse af overdreven neutrofil ekstracellulære fælder (NET'er) fundet at være forbundet med ARDS og for nylig at være den potentielle centrale årsag til alvorlig/kritisk COVID-19.

Behandlinger, der påvirker neutrofilrekruttering til steder med inflammation og hyperinflammatorisk respons, kan vise sig at være gavnlige for reduktion af sygdomsprogression, uønskede følgesygdomme og dødelighed forbundet med COVID-19-infektioner. Midler, der undersøges for at mindske dette skadelige værtsrespons, inkluderer IL-6-receptorantagonisterne. Men deres ekstreme omkostninger, knappe tilgængelighed og høj risiko for alvorlige bivirkninger henviser brugen af ​​disse injicerbare midler til tilfælde, der allerede har udviklet sig til kritisk sygdom.

Colchicin er et oralt antiinflammatorisk middel, der er relativt billigt, let tilgængeligt og har været brugt i generationer. Godkendt til behandling og profylakse af gigtudbrud og middelhavsfeber, bruges den også ved en række andre inflammatoriske tilstande. Colchicin binder til tubulin, hvilket forårsager depolymerisering, som interfererer med neutrofil kemotaksi, adhæsion og mobilisering til inflammationssteder og bidrager til reduktion i superoxidproduktion; gennem interferens af NLRP3-inflammasomproteinkomplekset hæmmer colchicin produktionen af ​​IL-1b, IL-6 og IL-18. Disse er anerkendt for at spille en vigtig rolle ved akut koronarsyndrom, perikarditis og ARDS. Colchicin har også en anti-apoptotisk virkning på endotelceller, som kan give fordele ved at minimere ekstravasation, kapillærlækage og derfor progression eller udvikling af ARDS. Endelig har coronavirus-replikation, virionpartikelsamling og efterfølgende exocytose fra værtscellen vist sig at være afhængig af cytoplasmatiske strukturelle proteiner (mikrotubuli) til handel i løbet af dens livscyklus. Afbrydelse af handel med mikrotubuli har potentiale til at interferere med disse vigtige virale replikationstrin, og derfor kan introduktion af et mikrotubuli-depolymeriserende middel hjælpe med at behandle en coronavirusinfektion gennem nedsat viral replikation.

Brugen af ​​colchicin hos patienter indlagt med COVID-19 er blevet undersøgt i flere små ukontrollerede case-serier og sammenlignende kohortestudier samt små, randomiserede kontrollerede forsøg. Resultaterne har hidtil været enstemmigt positive, selvom de har betydelige begrænsninger. Nogle blev udført under lokale COVID-19-stigninger, intubationsrater og dødelighed blev sandsynligvis oppustet som et resultat, og derfor kan fordelene ved colchicin være overvurderet.

Mest kendt som en opioidantagonist eller en behandling for alkoholafhængighed, har naltrexon også immunmodulerende virkninger. Ses udelukkende ved lave doser, bliver denne egenskab brugt i smertesamfundet som et nyt antiinflammatorisk middel, der har vist sig at reducere symptomernes sværhedsgrad ved fibromyalgi, Crohns sygdom og multipel sklerose. Naltrexon er en 50:50 racemisk blanding af både L- og R-isomerer - i teorien tillader disse isomerer det at virke på en dualistisk måde, der begge booster immunsystemet og begrænser alligevel en overdreven immunreaktion. L-isomeren er en kompetitiv hæmmer af Mu- og Kappa-opioidreceptoren, hvilket resulterer i forhøjede niveauer af endogene endorfiner og enkephaliner, som igen fungerer som en immunforstærker. R-isomeren blokerer den tollignende receptor og modulerer T- og B-celleaktivitet; nedstrømseffekterne begrænser frigivelsen af ​​inflammatoriske cytokiner, herunder IL-6, IL-12, TNF alpha og NF-KB. En undersøgelse i 2017 viste en signifikant reduktion i cytokiner efter otte ugers behandling hos otte kvindelige patienter.

Mens foreløbige LDN-undersøgelser viser succes i Crohns sygdom, multipel sklerose og fibromyalgi, er der stadig behov for opfølgende forsøg for at fastslå endelige beviser for fordele. Manglen på proprietær værdi i en generisk medicin uden opbakning fra industrien har hæmmet udbredt adoption og FDA-godkendelse. Således kommer kliniske effektdata langsomt på LDN. Samtidig er sikkerhedsprofilen for naltrexon veletableret og meget veltolereret ved alkoholmisbrug. I betragtning af, at det er en højrisikopopulation, og den anvendte dosis er betydeligt højere (25-100 mg versus 1-4,5 mg for LDN), er det naturligt, at LDN bør have ringe eller ingen toksicitet. Leverfunktionen skal overvåges ved højere doser, og lægemidlet bør om nødvendigt stoppes. Men med LDN er størstedelen af ​​bivirkningerne konstitutionelle (hovedpine, svimmelhed, kvalme osv.), uden endeorganskader og ingen tegn på opportunistiske infektioner.

Som tidligere skitseret viser tilgængelig evidens, at overdreven immunrespons i form af en "cytokinstorm" spiller en nøglerolle i patofysiologien af ​​COVID-19, der tilbyder denne proces som et muligt mål for lægemiddelbehandling. Kendte immunmodulerende virkninger af LDN tyder på, at dette lægemiddel kunne bruges til at reducere dette overdrevne immunrespons. Mens effektiviteten af ​​LDN bliver undersøgt i COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) i kombination med et ernæringstilskud, henholdsvis metformin og ketamin (henholdsvis), er det kun sidstnævnte forsøg, der rekrutterer på nuværende tidspunkt, og ingen inkluderer colchicin.

Den foreslåede undersøgelse vil undersøge, hvorvidt colchicin og naltrexon (brugt alene eller i kombination) kan bremse udviklingen af ​​COVID-19-patienter indlagt med mild sygdom. En modificeret version af Verdenssundhedsorganisationens R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale vil blive brugt til at vurdere dette resultat. Patienter, der er tilmeldt undersøgelsen, vil følge skemaet for hændelser, der er skitseret nedenfor. Hvis de randomiseres til at modtage undersøgelseslægemiddel (kun colchicin, kun naltrexon eller både colchicin og naltrexon), vil patienter fortsætte med at tage medicinen indtil udskrivelse fra hospitalet (men ikke mere end 28 dage).

Indsamling af baseline tilmeldingsoplysninger

• Vurdering af inklusions- og eksklusionskriterier
• Informeret samtykke, randomisering
• Demografi - Dokumentation af patientkarakteristika
• Tidligere sygehistorie-Dokumentation af diagnoser ved baseline
• Dokumentation for behov for supplerende iltbehandling i hjemmet ved baseline
• Udelukke graviditet for kvindelige deltagere i den fødedygtige alder Klinisk forløbsmonitorering - Udføres dagligt indtil udskrivelse
• Sikkerhedsvurdering og rapportering - Gennemgang af diagram for AE'er af undersøgelsespersonale
• Samtidig medicin - Gennemgang af medicin taget på hospitalet ud over undersøgelsesmedicin
• Nye lægemiddel-lægemiddelinteraktioner-vurdering af ny/opdateret medicin for at bestemme risikoen for nye lægemiddelinteraktioner
• Dokumentation af Colchicin dosis frekvens (Dagligt/BID, med begrundelse, hvis ændret)
• Studielægemiddeladministration - For interventionsarme: Dokumentation af dato og tidspunkt for administration af undersøgelseslægemiddel
• Maksimalt O2-behov i sammenhængende 12-timers perioder begyndende ved hospitalsindlæggelse
• Tmax-Maksimal registreret temperatur, patient nået i løbet af undersøgelsesdagen
• Brystbilleddannelse (ja/nej) - Dokumentation af, om patienten modtog SOC brystbilleddannelse på undersøgelsesdagen
• EKG eller kontinuerlig telemetri (ja/nej) - Dokumentation af, om patienten har modtaget et SOC EKG eller er på kontinuerlig telemetri på studiedagen
• LMWH > 0,5 mg/kg/dosis (ikke kumulativ daglig dosis) eller heparindrop? (ja/nej)-Dokumentation af behov for mere end ,5mg/kg total dosis af lavmolekylært heparin på undersøgelsesdagen
• Omsorgsniveau-Dokumentation af klinisk skala score; hospitalsenhed, hvor patienten behandles
• Indlæggelsens varighed Dødelighed - Dokumentation af patientdødsfald på ethvert tidspunkt under indlæggelsen Laboratorieovervågning
• BNP (B-Type Natriuretic Peptide) - Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC
• CBC med differential-Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC med supplerende forsknings-kun laboratorier tilføjet efter behov
• C-reaktivt protein - Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC med supplerende laboratorier kun til forskning tilføjet efter behov
• D-dimer-Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC med supplerende forsknings-kun laboratorier tilføjet efter behov
• Ferritin-dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC med supplerende forsknings-kun laboratorier tilføjet efter behov
• Leverfunktionspanel-dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC med supplerende laboratorier kun til forskning tilføjet efter behov
• Procalcitonin-Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført i henhold til SOC -Serum Creatinine (SCr)-Dokumenteret under patientens hospitalsophold som præformed pr SOC/efter behov for forskning
• Troponin-Dokumenteret under patientens hospitalsophold som udført pr. SOC op til udskrivelsen

Doseringsstrategi - Colchicin Patienter randomiseret til en colchicin-holdig behandlingsarm vil modtage colchicin 0,6 mg to gange dagligt i op til 28 dage. På indskrivningsdagen, forudsat at den første dosis kan gives før kl. 16.00 den dag, er patienter berettiget til at modtage to doser; den anden dosis vil være planlagt til kl. 22.00. Patienter, der oplever gastrointestinale bivirkninger (kvalme, opkastning og diarré) ved dosering to gange dagligt kan få dosis nedsat til 0,6 mg dagligt. Doseringen vil fortsætte to gange dagligt, medmindre der er en ændring, der kræver en dosisjustering, eller et eksklusionskriterium er opfyldt. Dosisafvigelser over undersøgelsesprotokollen vil være tilladt, hvis det er medicinsk nødvendigt til behandling af en yderligere indikation (f. colchicin mod viral pericarditis).

Renal dosering:

• CrCl* ≥50 ml/min: colchicin 0,6 mg to gange dagligt
• CrCl* 30-49 ml/min: colchicin 0,6 mg hver 24. time
• CrCl* 11-29 mL/min**: colchicin 0,6 mg hver 48. time
• CrCl* ≤10 ml/min.: Doserne vil blive holdt

Lægemiddelinteraktioner: For at sikre, at patienter er ordentligt screenet og identificeret som kvalificerede/uegnede med hensyn til ordineret medicin, vil dette forskerhold identificere en gruppe af studiefarmaceuter og læger (inklusive PI, Dr. Daniel Delaney og en smertespecialist, Dr. Joseph Johnson), som vil være tilgængelig efter behov for feltspørgsmål vedrørende enhver medicin, som en patient tager under eller forud for deres hospitalsophold, som måske eller måske ikke udelukker undersøgelsesdeltagelse.