Влияние колхицина и низких доз налтрексона на COVID-19 (COLTREXONE)

В декабре 2019 года новый коронавирус вызвал группу случаев пневмонии в Ухане, Китай. Выявленный вирус был официально назван коронавирусом тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2), а связанное с ним заболевание - коронавирусной болезнью (COVID-19) (ВОЗ). За несколько месяцев, прошедших с момента его открытия, распространение SARS-CoV-2 привело к десяткам миллионов случаев заболевания по всему миру. Только в Соединенных Штатах зарегистрировано более 11,6 миллиона случаев заболевания COVID-19, при этом по состоянию на 31 декабря 2020 года было зарегистрировано более 340 000 приписываемых смертей (случаи CDC в США). Несмотря на недавнюю доступность профилактической вакцины, существуют ограниченные варианты фармакотерапевтического лечения для пациентов с активной инфекцией, большинство из которых остаются на стадии исследований.

Общие симптомы среди пациентов с легкой формой заболевания включают лихорадку, изменение обоняния или вкуса, утомляемость или кашель. Более тяжелые случаи COVID-19 могут привести к гипоксемии и пневмонии. По сравнению с пациентами с менее тяжелым заболеванием тяжелая/критическая пневмония, вызванная COVID-19, обычно приводит к увеличению циркулирующих провоспалительных хемокинов и цитокинов. Вирус SARS-CoV-2 имеет определенные структурные компоненты (например, виропорин E и виропорины 3a и 8A), которые, как было показано, активируют инфламмасомы NLRP3, показали, что NLRP3 является основным патофизиологическим компонентом при развитии ОРДС; и активация воспалительных процессов наряду с последующей продукцией цитокинов наблюдается при повреждении миокарда, что может дать представление о механистическом понимании способности SARS-CoV-2 вызывать сердечный приступ. Кроме того, было обнаружено, что аберрантная активация нейтрофилов и образование избыточных нейтрофильных внеклеточных ловушек (НЭО) связаны с ОРДС и недавно стали потенциальной основной причиной тяжелого/критического течения COVID-19.

Лечение, которое влияет на рекрутирование нейтрофилов в местах воспаления и гипервоспалительной реакции, может оказаться полезным для снижения прогрессирования заболевания, побочных эффектов и смертности, связанной с инфекциями COVID-19. Исследуемые агенты для смягчения этой вредной реакции хозяина включают антагонисты рецептора IL-6. Однако их чрезвычайная стоимость, ограниченная доступность и высокий риск серьезных побочных эффектов относят использование этих инъекционных препаратов к случаям, которые уже прогрессировали до критического состояния.

Колхицин является пероральным противовоспалительным средством, которое является относительно недорогим, легко доступным и используется в течение нескольких поколений. Одобренный для лечения и профилактики приступов подагры и средиземноморской лихорадки, он также используется при ряде других воспалительных состояний. Колхицин связывается с тубулином, вызывая деполимеризацию, что препятствует хемотаксису, адгезии и мобилизации нейтрофилов к участкам воспаления и способствует снижению продукции супероксида; за счет вмешательства белкового комплекса воспаления NLRP3 колхицин ингибирует продукцию IL-1b, IL-6 и IL-18. Считается, что они играют важную роль в развитии острого коронарного синдрома, перикардита и ОРДС. Колхицин также оказывает антиапоптотическое действие на эндотелиальные клетки, что может способствовать минимизации экстравазации, капиллярной утечки и, следовательно, прогрессирования или развития ОРДС. Наконец, было показано, что репликация коронавируса, сборка частиц вириона и последующий экзоцитоз из клетки-хозяина зависят от цитоплазматических структурных белков (микротрубочек) для переноса в течение его жизненного цикла. Нарушение транспорта микротрубочек может помешать этим ключевым этапам репликации вируса, и поэтому введение агента, деполимеризующего микротрубочки, может помочь в лечении коронавирусной инфекции за счет снижения репликации вируса.

Использование колхицина у пациентов, госпитализированных с COVID-19, изучалось в нескольких небольших неконтролируемых сериях случаев и сравнительных когортных исследованиях, а также в небольших рандомизированных контролируемых исследованиях. До сих пор результаты были единодушно благоприятными, хотя они имели существенные ограничения. Некоторые из них были выполнены во время локальных всплесков COVID-19, в результате, вероятно, были завышены показатели интубации и смертности, и поэтому преимущества колхицина могут быть переоценены.

Наиболее известный как антагонист опиоидов или средство для лечения алкогольной зависимости, налтрексон также обладает иммуномодулирующим действием. Наблюдаемый исключительно в низких дозах, этот атрибут используется в сообществе болеутоляющих в качестве нового противовоспалительного средства, которое, как было показано, уменьшает тяжесть симптомов при фибромиалгии, болезни Крона и рассеянном склерозе. Налтрексон представляет собой рацемическую смесь изомеров L и R в соотношении 50:50. Теоретически, эти изомеры позволяют ему действовать двойственным образом, усиливая иммунную систему и одновременно ограничивая чрезмерный иммунный ответ. Изомер L является конкурентным ингибитором мю- и каппа-опиоидных рецепторов, что приводит к повышению уровня эндогенных эндорфинов и энкефалинов, которые, в свою очередь, действуют как иммунные усилители. Изомер R блокирует толл-подобный рецептор и модулирует активность Т- и В-клеток; последующие эффекты ограничивают высвобождение воспалительных цитокинов, включая IL-6, IL-12, TNF-альфа и NF-kB. Исследование, проведенное в 2017 году, продемонстрировало значительное снижение уровня цитокинов после восьми недель терапии у восьми пациенток.

В то время как предварительные исследования LDN демонстрируют успех при болезни Крона, рассеянном склерозе и фибромиалгии, все еще существует необходимость в последующих испытаниях, чтобы установить окончательные доказательства пользы. Отсутствие запатентованной ценности дженерика без поддержки со стороны отрасли препятствует его широкому внедрению и одобрению FDA. Таким образом, данные о клинической эффективности LDN появляются медленно. В то же время профиль безопасности налтрексона хорошо известен и очень хорошо переносится при расстройствах, связанных с употреблением алкоголя. Учитывая, что это группа высокого риска, а используемая доза значительно выше (25-100 мг против 1-4,5 мг для LDN), само собой разумеется, что LDN не должен иметь токсичности. При применении более высоких доз следует контролировать функцию печени и при необходимости отменить препарат. Тем не менее, при ЛДН большинство побочных эффектов препаратов являются конституциональными (головная боль, головокружение, тошнота и т. д.), без поражения органов-мишеней и признаков оппортунистических инфекций.

Как указывалось ранее, имеющиеся данные демонстрируют, что чрезмерный иммунный ответ в форме «цитокинового шторма» играет ключевую роль в патофизиологии COVID-19, предлагая этот процесс в качестве возможной мишени для лекарственной терапии. Известные иммуномодулирующие эффекты LDN позволяют предположить, что этот препарат можно использовать для снижения чрезмерного иммунного ответа. Хотя эффективность LDN изучается при COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) в сочетании с пищевой добавкой, метформином и кетамином (соответственно), в настоящее время набирается только последнее исследование, и ни одно из них не включает колхицин.

В предлагаемом исследовании будет изучено, могут ли колхицин и налтрексон (используемые по отдельности или в комбинации) замедлять прогрессирование пациентов с COVID-19, госпитализированных с легкой формой заболевания. Для оценки этого результата будет использоваться модифицированная версия порядковой клинической шкалы R&D Blueprint Всемирной организации здравоохранения. Пациенты, включенные в исследование, будут следовать графику мероприятий, изложенному ниже. В случае рандомизации для получения исследуемого препарата (только колхицин, только налтрексон или и колхицин, и налтрексон) пациенты будут продолжать принимать препарат до выписки из больницы (но не более 28 дней).

Сбор базовой информации о регистрации

• Оценка критериев включения и исключения
• Информированное согласие, рандомизация
• Демография-Документация характеристик пациента
• Прошлая история болезни - Документация диагнозов на исходном уровне
• Документация о необходимости дополнительной домашней оксигенотерапии на исходном уровне
• Исключение беременности для участников женского пола детородного возраста Мониторинг клинического течения - проводится ежедневно до выписки
• Оценка безопасности и отчетность. Анализ таблицы нежелательных явлений исследовательским персоналом.
• Сопутствующие лекарства — обзор лекарств, принимаемых в больнице в дополнение к исследуемым препаратам.
• Новые лекарственные взаимодействия — оценка новых/обновленных лекарств для определения риска новых лекарственных взаимодействий.
• Документация по частоте приема колхицина (ежедневно/дважды в день, с обоснованием в случае изменения)
• Введение исследуемого препарата — для интервенционных групп: документирование даты и времени введения исследуемого препарата
• Максимальная потребность в O2 в течение непрерывных 12-часовых периодов, начиная с момента госпитализации
• Tmax-Максимальная зарегистрированная температура пациента, достигнутая в течение дня исследования.
• Визуализация органов грудной клетки (да/нет) — Документация о том, получал ли пациент визуализацию органов грудной клетки SOC в день исследования.
• ЭКГ или непрерывная телеметрия (да/нет) — Документация о том, получил ли пациент SOC ЭКГ или находится ли он на непрерывной телеметрии в день исследования.
• НМГ > 0,5 мг/кг/доза (не кумулятивная суточная доза) или гепарин капельно? (да/нет) - Документация о необходимости более 0,5 мг/кг общая доза низкомолекулярного гепарина в день исследования
• Уровень ухода - Документация по клинической шкале; стационарное отделение, в котором проходит лечение больной
• Продолжительность госпитализации Смертность – документальное подтверждение смерти пациента в любой момент пребывания в стационаре Лабораторный мониторинг
• BNP (натрийуретический пептид типа B) — документируется во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC.
• Общий анализ крови с дифференциальной документацией во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC с добавлением дополнительных лабораторий только для исследований по мере необходимости
• С-реактивный белок — документируется во время пребывания пациента в стационаре в соответствии с SOC, с добавлением дополнительных лабораторий, предназначенных только для исследований, по мере необходимости.
• D-димер-документируется во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC с добавлением дополнительных лабораторий только для исследований по мере необходимости
• Ферритин-документируется во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC с дополнительными лабораториями только для исследований, добавляемыми по мере необходимости
• Панель функции печени — задокументировано во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC с добавлением дополнительных лабораторий, предназначенных только для исследований, по мере необходимости.
• Прокальцитонин — документируется во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC;
• Тропонин — документируется во время пребывания пациента в больнице в соответствии с SOC до выписки.

Стратегия дозирования – колхицин Пациенты, рандомизированные в группу лечения, содержащую колхицин, будут получать колхицин по 0,6 мг два раза в день в течение 28 дней. В день регистрации, при условии, что первая доза может быть введена до 16:00 этого дня, пациенты имеют право на получение двух доз; вторая доза будет назначена на 22:00. Пациентам, испытывающим побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и диарея) при приеме дважды в день, дозу можно уменьшить до 0,6 мг в день. Дозирование будет продолжаться два раза в день, если не будет изменений, требующих коррекции дозы, или не будут соблюдены критерии исключения. Допускается отклонение дозировки от протокола исследования, если это необходимо с медицинской точки зрения для лечения дополнительного показания (например, колхицин при вирусном перикардите).

Почечное дозирование:

• CrCl* ≥50 мл/мин: колхицин 0,6 мг 2 раза в сутки
• CrCl* 30-49 мл/мин: колхицин 0,6 мг каждые 24 часа
• CrCl* 11-29 мл/мин**: колхицин 0,6 мг каждые 48 часов
• CrCl* ≤10 мл/мин: дозы будут удерживаться

Взаимодействия с лекарственными средствами: чтобы обеспечить надлежащий скрининг пациентов и их определение как подходящих/неподходящих в отношении назначенных лекарств, эта исследовательская группа определит группу фармацевтов и врачей-исследователей (в том числе ИП, доктора Дэниела Делани, и специалиста по боли, доктора Д. Джозеф Джонсон), который будет доступен по мере необходимости, чтобы ответить на вопросы о любых лекарствах, которые пациент принимает во время или до пребывания в больнице, что может или не может препятствовать участию в исследовании.