Impatto della colchicina e del naltrexone a basso dosaggio su COVID-19 (COLTREXONE)

Nel dicembre 2019, un nuovo coronavirus ha causato un gruppo di casi di polmonite a Wuhan, in Cina. Il virus identificato è stato ufficialmente denominato sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2) e la malattia associata denominata malattia da coronavirus (COVID-19) (OMS). Nei mesi successivi alla sua scoperta, la diffusione di SARS-CoV-2 ha portato a decine di milioni di casi in tutto il mondo. Solo negli Stati Uniti, ci sono stati oltre 11,6 milioni di casi di COVID-19, con oltre 340.000 decessi attribuiti segnalati al 31 dicembre 2020 (casi CDC negli Stati Uniti). Nonostante la recente disponibilità di un vaccino preventivo, ci sono limitate opzioni di trattamento farmacoterapeutico per le persone con un'infezione attiva, la maggior parte delle quali rimane sperimentale.

I sintomi comuni tra i pazienti con malattia lieve includono febbre, senso dell'olfatto o del gusto alterato, affaticamento o tosse. Casi più gravi di COVID-19 possono portare a ipossiemia e polmonite. Rispetto a quelli con malattia meno grave, la polmonite da COVID-19 grave/critica generalmente si traduce in un aumento delle chemochine e delle citochine proinfiammatorie circolanti. Il virus SARS-CoV-2 ha componenti strutturali specifici (ad es. viroporina E e viroporina 3a e 8A) che hanno dimostrato di attivare gli inflammasomi NLRP3 NLRP3 è risultato essere un importante componente fisiopatologico nello sviluppo di ARDS; e l'attivazione dell'inflammasoma insieme alla successiva produzione di citochine è osservata con lesioni miocardiche, che possono fornire informazioni meccanicistiche sulla capacità di SARS-CoV-2 di causare insulti cardiaci. Inoltre, è stato scoperto che l'attivazione aberrante dei neutrofili e la formazione di eccessive trappole extracellulari di neutrofili (NET) sono associate all'ARDS e recentemente sono la potenziale causa centrale di COVID-19 grave/critico.

I trattamenti che influenzano il reclutamento dei neutrofili nei siti di infiammazione e la risposta iperinfiammatoria possono rivelarsi utili per la riduzione della progressione della malattia, delle sequele avverse e della mortalità associata alle infezioni da COVID-19. Gli agenti sotto inchiesta per mitigare questa risposta dannosa dell'ospite includono gli antagonisti del recettore IL-6. Tuttavia, il loro costo estremo, la scarsa disponibilità e l'alto rischio di gravi effetti avversi relegano l'uso di questi agenti iniettabili a casi che sono già progrediti verso la malattia critica.

La colchicina è un agente antinfiammatorio orale che è relativamente poco costoso, prontamente disponibile ed è stato utilizzato per generazioni. Approvato per il trattamento e la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e della febbre mediterranea, viene utilizzato anche in una varietà di altre condizioni infiammatorie. La colchicina si lega alla tubulina causando la depolimerizzazione, che interferisce con la chemiotassi, l'adesione e la mobilizzazione dei neutrofili nei siti di infiammazione e contribuisce alla riduzione della produzione di superossido; attraverso l'interferenza del complesso proteico dell'inflammasoma NLRP3, la colchicina inibisce la produzione di IL-1b, IL-6 e IL-18. Questi sono riconosciuti per svolgere un ruolo importante nella sindrome coronarica acuta, nella pericardite e nell'ARDS. La colchicina ha anche un'azione anti-apoptotica sulle cellule endoteliali che può fornire benefici nel ridurre al minimo lo stravaso, la perdita capillare e quindi la progressione o lo sviluppo dell'ARDS. Infine, è stato dimostrato che la replicazione del coronavirus, l'assemblaggio delle particelle di virione e la successiva esocitosi dalla cellula ospite si basano su proteine ​​​​strutturali citoplasmatiche (microtubuli) per il traffico durante il suo ciclo di vita. L'interruzione del traffico di microtubuli ha il potenziale per interferire con questi passaggi chiave della replicazione virale, e quindi l'introduzione di un agente depolimerizzante dei microtubuli può aiutare a trattare un'infezione da coronavirus attraverso una ridotta replicazione virale.

L'uso della colchicina nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 è stato studiato in diverse piccole serie di casi non controllati e studi di coorte comparativi, nonché piccoli studi controllati randomizzati. I risultati finora sono stati unanimemente favorevoli, sebbene con limiti sostanziali. Alcuni sono stati eseguiti durante picchi locali di COVID-19, i tassi di intubazione e mortalità sono stati probabilmente gonfiati di conseguenza, e quindi i benefici della colchicina potrebbero essere sopravvalutati.

Più noto come antagonista degli oppioidi o trattamento per la dipendenza da alcol, il naltrexone possiede anche effetti immunomodulatori. Visto esclusivamente a basse dosi, questo attributo viene impiegato nella comunità del dolore come un nuovo agente antinfiammatorio che ha dimostrato di ridurre la gravità dei sintomi nella fibromialgia, nel morbo di Crohn e nella sclerosi multipla. Il naltrexone è una miscela racemica 50:50 di entrambi gli isomeri L e R: in teoria, questi isomeri gli consentono di agire in modo dualistico, rafforzando il sistema immunitario ma limitando un'eccessiva risposta immunitaria. L'isomero L è un inibitore competitivo del recettore oppioide Mu e Kappa, con conseguente aumento dei livelli di endorfine ed encefaline endogene, che a loro volta funzionano come potenziatori immunitari. L'isomero R blocca il recettore Toll Like e modula l'attività delle cellule T e B; gli effetti a valle limitano il rilascio di citochine infiammatorie tra cui IL-6, IL-12, TNF alfa e NF-KB. Uno studio del 2017 ha dimostrato una significativa riduzione delle citochine dopo otto settimane di terapia in otto pazienti di sesso femminile.

Mentre gli studi preliminari LDN dimostrano il successo nella malattia di Crohn, nella sclerosi multipla e nella fibromialgia, c'è ancora bisogno di studi di follow-up per stabilire prove definitive di beneficio. La mancanza di valore proprietario in un farmaco generico senza il sostegno dell'industria ha ostacolato l'adozione diffusa e l'approvazione della FDA. Pertanto, i dati sull'efficacia clinica stanno lentamente arrivando su LDN. Allo stesso tempo, il profilo di sicurezza del naltrexone è ben consolidato e molto ben tollerato nel disturbo da uso di alcol. Considerando che si tratta di una popolazione ad alto rischio e la dose utilizzata è significativamente più alta (25-100 mg contro 1-4,5 mg per LDN), è ovvio che LDN dovrebbe avere poca o nessuna tossicità. La funzione epatica deve essere monitorata a dosi più elevate e il farmaco deve essere interrotto se necessario. Tuttavia, con LDN la maggior parte degli effetti avversi del farmaco sono costituzionali (mal di testa, vertigini, nausea ecc.), senza danni agli organi terminali e nessuna evidenza di infezioni opportunistiche.

Come precedentemente delineato, le prove disponibili dimostrano che un'eccessiva risposta immunitaria sotto forma di "tempesta di citochine" gioca un ruolo chiave nella patofisiologia di COVID-19 offrendo questo processo come possibile bersaglio per la terapia farmacologica. Gli effetti immunomodulatori noti di LDN suggeriscono che questo farmaco potrebbe essere utilizzato per ridurre questa risposta immunitaria esagerata. Mentre l'efficacia di LDN è in fase di studio in COVID-19 (NCT04604704, NCT04604678, NCT04365985) in combinazione con un integratore alimentare, metformina e ketamina (rispettivamente), solo quest'ultimo studio sta reclutando in questo momento e nessuno include la colchicina.

Lo studio proposto esaminerà se la colchicina e il naltrexone (usati da soli o in combinazione) possono o meno rallentare la progressione dei pazienti COVID-19 ricoverati in ospedale con malattia lieve. Per valutare questo risultato verrà utilizzata una versione modificata della R&D Blueprint Ordinal Clinical Scale dell'Organizzazione mondiale della sanità. I pazienti arruolati nello studio seguiranno il programma degli eventi descritto di seguito. Se randomizzati a ricevere il farmaco in studio (solo colchicina, solo naltrexone o sia colchicina che naltrexone), i pazienti continueranno ad assumere il farmaco fino alla dimissione dall'ospedale (ma non più di 28 giorni).

Raccolta di informazioni sulla registrazione di base

• Valutazione dei criteri di inclusione ed esclusione
• Consenso informato, randomizzazione
• Demografia-Documentazione delle caratteristiche del paziente
• Storia medica passata-Documentazione delle diagnosi al basale
• Documentazione della necessità di ossigenoterapia domiciliare supplementare al basale
• Escludere la gravidanza per le partecipanti di sesso femminile in età fertile Monitoraggio del decorso clinico - Eseguito giornalmente fino alla dimissione
• Valutazione e segnalazione della sicurezza - Revisione del grafico per gli eventi avversi da parte del personale dello studio
• Farmaci concomitanti-Revisione dei farmaci assunti in ospedale oltre ai farmaci in studio
• Nuove interazioni farmaco-farmaco-Valutazione di farmaci nuovi/aggiornati per determinare il rischio di nuove interazioni farmacologiche
• Documentazione della frequenza della dose di colchicina (giornaliera/BID, con motivazione se modificata)
• Amministrazione del farmaco in studio-Per i bracci interventistici: documentazione della data e dell'ora della somministrazione del farmaco in studio
• Fabbisogno massimo di O2 per periodi continuativi di 12 ore a partire dal ricovero ospedaliero
• Tmax-Massima temperatura registrata dal paziente durante la giornata di studio
• Imaging toracico (sì/no): documentazione che indica se il paziente ha ricevuto l'imaging toracico SOC il giorno dello studio
• ECG o telemetria continua (sì/no): documentazione se il paziente ha ricevuto un ECG SOC o è in telemetria continua il giorno dello studio
• EBPM > 0,5 mg/kg/dose (dose giornaliera non cumulativa) o fleboclisi di eparina? (sì/no)-Documentazione della necessità di più di 0,5 mg/kg dose totale di eparina a basso peso molecolare nel giorno dello studio
• Livello di cura-Documentazione del punteggio della scala clinica; unità ospedaliera attraverso la quale il paziente viene curato
• Durata del ricovero Mortalità-Documentazione della morte del paziente in qualsiasi momento durante la degenza Ospedaliera Monitoraggio di laboratorio
• BNP (peptide natriuretico di tipo B)-Documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC
• Emocromo con differenziale documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC con laboratori supplementari di sola ricerca aggiunti secondo necessità
• Proteina C-reattiva: documentata durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguita per SOC con laboratori supplementari di sola ricerca aggiunti secondo necessità
• D-dimero-Documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC con laboratori supplementari di sola ricerca aggiunti secondo necessità
• Ferritina-Documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC con laboratori supplementari di sola ricerca aggiunti secondo necessità
• Pannello della funzione epatica: documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC con laboratori supplementari di sola ricerca aggiunti secondo necessità
• Procalcitonina-Documentata durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguita per SOC -Creatinina sierica (SCr)-Documentata durante la degenza ospedaliera del paziente come preformata per SOC/secondo necessità per la ricerca
• Troponina-Documentato durante la degenza ospedaliera del paziente come eseguito per SOC fino alla dimissione

Strategia di dosaggio-Colchicina I pazienti randomizzati a un braccio di trattamento contenente colchicina riceveranno colchicina 0,6 mg due volte al giorno per un massimo di 28 giorni. Il giorno dell'arruolamento, a condizione che la prima dose possa essere somministrata prima delle 16:00 di quel giorno, i pazienti possono ricevere due dosi; la seconda dose sarà prevista per le 22:00. I pazienti che manifestano effetti collaterali gastrointestinali (nausea, vomito e diarrea) con la somministrazione due volte al giorno possono ridurre la dose a 0,6 mg al giorno. La somministrazione continuerà due volte al giorno a meno che non vi sia un cambiamento che richieda un aggiustamento della dose o sia soddisfatto un criterio di esclusione. Saranno consentite deviazioni di dosaggio al di sopra del protocollo di studio se necessarie dal punto di vista medico per il trattamento di un'indicazione aggiuntiva (ad es. colchicina per pericardite virale).

Dosaggio renale:

• CrCl* ≥50 ml/min: colchicina 0,6 mg due volte al giorno
• CrCl* 30-49 mL/min: colchicina 0,6 mg ogni 24 ore
• CrCl* 11-29 mL/min**: colchicina 0,6 mg ogni 48 ore
• CrCl* ≤10 mL/min: le dosi verranno trattenute

Interazioni farmacologiche: per garantire che i pazienti siano adeguatamente sottoposti a screening e identificati come idonei/non idonei rispetto ai farmaci prescritti, questo team di ricerca identificherà un gruppo di farmacisti e medici dello studio (incluso il PI, Dr. Daniel Delaney, e uno specialista del dolore, Dr. Joseph Johnson), che sarà disponibile secondo necessità per rispondere a domande riguardanti eventuali farmaci che un paziente sta assumendo durante o prima della degenza ospedaliera che possono o meno precludere la partecipazione allo studio.