健康な被験者およびアルツハイマー病の被験者における経口ASN51の安全性、忍容性、薬物動態、および薬力学的研究

パート 1 とパート 2 のみ:

包含基準:

1. -病歴、身体検査、神経学的検査、臨床検査および心臓モニタリングを含む医学的評価に基づいて、治験責任医師によって決定された健康。 研究対象集団の基準範囲外の臨床的異常または検査パラメーターを有する被験者は、治験責任医師の意見で、その結果が(a)被験者に追加のリスクをもたらす可能性が低い、(b)以下の場合にのみ含めることができます。研究手順を妨害したり、研究結果を混乱させたりしないこと、および (c) 除外されないこと (除外基準を参照)。
2. スクリーニング時（パート 1）で 18 ～ 55 歳、またはスクリーニング時（パート 2）で 55 ～ 80 歳の男女
3. 被験者は研究の性質を理解し、研究関連の手順を実施する前に、現地の規制に従って署名と日付を記入した書面によるインフォームドコンセントを提供する必要があります。
4. すべての研究関連のテストと評価を完了することができます
5. 女性（パート1のみ）および出産の可能性のあるパートナーとの出産の可能性のある男性は、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 避妊は、(1) 男性参加者または女性参加者のパートナー用のコンドームと、(2) 非常に効果的な避妊方法 (排卵抑制に関連するホルモン法、子宮内避妊器具 [IUD] など) の組み合わせで構成する必要があります。 ) 女性参加者または男性参加者のパートナーの場合。 異性間性交の禁欲は、参加者の通常の望ましいライフスタイルと一致する場合にのみ、避妊の代わりに使用する必要があります。 男性被験者の場合、治験薬の最終投与後 90 日間は避妊を継続する必要があります（IMP、1 精子周期）。 男性被験者は、この同じ期間中、精子提供を控えることに同意する必要があります。
6. -出産の可能性のない女性は、閉経後でなければなりません（最後の月経は少なくとも12か月前であり、スクリーニング時の卵胞刺激ホルモン[FSH]は閉経後の状態を確認します）、または子宮、卵巣、または卵管を持っていません（または卵管を結ばれている）。 すべての女性は、被験物質の投与前に妊娠検査結果が陰性でなければなりません。 外科的に無菌の女性は、手術報告書または超音波による手順の文書化を提供する必要があります。
7. 体重が男性で50.0kg以上、女性で50kg以上、ボディマス指数（BMI）が18.5～30.0の範囲内 kg/m2、包括的。
8. 治験責任医師の意見では、被験者は予定されたすべての評価に参加でき、必要なすべての検査を完了する可能性が高く、従う可能性が高い必要があります。
9. 被験者は現地語に堪能です。
10. 被験者は、試験に関連する個人の医療データまたは試験に関連する情報を、試験が完了するまでウェブサイトまたはソーシャルメディアサイト（Facebook、Twitterなど）に投稿しないことに同意します。これには、参加に関する情報は含まれません。一般的に臨床研究で。
11. [パート 2 のみ] 対象は腰椎穿刺 (LP) を受けることができます

除外基準:

1. -スクリーニングまたは-1日目の尿薬物スクリーニング/アルコール呼気検査で陽性。
2. -精神障害の診断および統計マニュアル、第5版（DSM-5）基準によると、物質使用障害を含む知的障害または精神障害の病歴。過去 12 か月。
3. -陽性のB型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、またはスクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検査。
4. -アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼのレベルが、スクリーニング時またはスクリーニングと初回投与の間の正常上限（ULN）の1.5倍を超える。
5. -タバコを含む（例：葉巻、タバコ、または嗅ぎタバコ）またはニコチンを含む製品（例：ニコチンチューインガム、ニコチンプラスター、または禁煙に使用されるその他の製品）の頻繁な使用 治験薬の1週間前の3か月以内管理。 頻繁な使用とは、1 週間に 10 本以上のタバコまたはそれに相当するものと定義されています。 タバコまたはニコチン含有製品の使用は、治験薬投与の 1 週間前から治験中 (最終来院) まで禁止されています。
6. -過去12か月以内の定期的なアルコール消費の履歴。これは、男性の場合は週に21本以上のアルコール飲料、または女性の場合は週に14本以上のアルコール飲料の週平均摂取量として定義されます。
7. -1日目の前の30日以内に、過剰量のキサンチン含有飲料（例：1日あたり5杯以上のコーヒーまたは同等のもの）を定期的に（例：そうでない日よりも多く）消費した。
8. -現在の研究の-1日目より前の次の期間内に治験薬（プラセボを含む）またはデバイスを受け取ったまたは使用した：90日、5半減期、または治験薬の生物学的効果の持続時間の2倍（いずれかより長いです）。
9. -処方薬または非処方薬、ビタミン、ハーブ、および栄養補助食品（セントジョンズワートを含む）を7日以内（または薬物が潜在的な肝酵素誘導物質である場合は28日以内）または5半減期（いずれか長い方）前の使用-1日目へ。
10. -治験薬またはその成分のいずれかに対する臨床的に重大な過敏症の病歴、または治験責任医師または医療モニターの意見では、彼らの参加を禁忌とする薬物またはその他のアレルギーの病歴。
11. -1日目の前3か月以内に400 mLを超える血液が失われた、つまり、献血者
12. 陽性の血清妊娠検査または授乳。
13. 聴覚テストの結果は、聴覚 ERP P300 評価には受け入れられないと見なされます。
14. 薬物の吸収、分布、代謝、または排泄に影響を与える可能性のある疾患、状態、または手術の病歴または存在。 胆嚢摘出術の既往歴のある被験者は除外する必要があります。
15. 臨床的に重要な肝臓、腎臓、胃腸、心血管、内分泌、肺、眼、免疫、血液、皮膚、または神経の異常の病歴または存在。
16. 身体検査、神経学的検査、心電図（ECG）、またはスクリーニング時またはスクリーニングと初回投与の間の検査室評価における臨床的に重大な異常。
17. -フリデリシア規則に従って補正された補正QT間隔測定値（QTcF）> 450ミリ秒 スクリーニング時の制御された休息中、またはスクリーニングと初回投与の間、またはQT延長症候群の家族歴。
18. -安静時心電図のリズム、伝導、または形態の臨床的に重大な異常、および12誘導心電図の異常であり、治験責任医師または医療モニターの判断で、異常なSTを含むQTc間隔の変化の解釈を妨げる可能性がある- T 波形態または左心室肥大。
19. PR (PQ) 間隔の短縮 < 120 ミリ秒 (PR < 120 ミリ秒ですが、心室早期興奮の証拠がない場合、> 110 ミリ秒は許容されます)。
20. PR (PQ) 間隔延長 (> 220 ミリ秒)、断続的な第 2 度 (睡眠中または深い休息中のウェンケバッハ ブロックは除外されません) または第 3 度房室ブロック。
21. QRSが120ミリ秒を超える永続的または断続的な完全脚ブロック（BBB）、不完全脚ブロック（IBBB）、または心室内伝導遅延（IVCD）。
22. -スクリーニングまたは-1日目の臨床的に重大なバイタルサインの異常これには、座位での以下が含まれますが、これらに限定されません（5分間隔で3回の測定）：（a）収縮期血圧<90または> 140 mmHg 、(b) 拡張期血圧 < 50 または > 95 mmHg、または (c) 心拍数 < 45 または > 100 拍/分。
23. -1日目前の30日以内の大幅な（> 10%）体重減少または増加
24. 発作の歴史。
25. 初回投与の少なくとも20年前に発生した軽度の頭部外傷を除いて、意識喪失を伴う頭部外傷の病歴。
26. -症候性起立性低血圧（すなわち、姿勢失神）またはスクリーニング時の症候性起立性低血圧の病歴。
27. -神経弛緩性悪性症候群の病歴。
28. 慢性尿路感染症の病歴。
29. 治験責任医師または医療モニターの意見では、被験者はプロトコルに準拠する可能性が低いか、何らかの理由で不適切であると考えられます。たとえば、サイズ 00 のカプセルを飲み込む能力に関する既知の問題があります。
30. -現在、Asceneuron SAまたはこの研究に参加している臨床試験施設に雇用されている、またはAsceneuron SAの従業員または参加している臨床試験施設の従業員の一親等の親戚。
31. 不十分な静脈アクセス。
32. コロンビア自殺重症度評価尺度 (C-SSRS) における自殺リスクの特定。
33. パート 2 のみ: 年齢に関連する異常な運動心電図。

パート 3 のみ:

包含基準

1. 55 歳から 85 歳まで。
2. -ADまたは軽度から中等度のAD認知症による軽度の認知障害、Mini-Mental State Examination（MMSE）14-27、およびスクリーニング訪問時の臨床認知症評価（CDR）0.5、1または2。
3. おそらくADによる軽度の認知障害または認知症の臨床診断で、老化-アルツハイマー病協会の基準に関する国立研究所の改訂版による。
4. 信頼できる有能な支援者/介護者。
5. -腰椎穿刺（LP）を受け、すべての研究関連のテストと評価を完了することができます。
6. -出産の可能性のない女性は閉経後でなければなりません[最後の月経は少なくとも12か月前であり、スクリーニング時のFSHは閉経後の状態を確認します]、または子宮、卵巣、または卵管を持たない;または卵管が結ばれています。 すべての女性は、被験物質の投与前に妊娠検査結果が陰性でなければなりません。 外科的に無菌の女性は、手術報告書または超音波による手順の文書化を提供する必要があります。
7. 出産の可能性のあるパートナーと出産の可能性のある女性と男性は、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。 避妊は、(1) 男性参加者または女性参加者のパートナー用のコンドームと、(2) 女性用の非常に効果的な避妊方法 (例: 排卵抑制に関連するホルモン法、IUD) の組み合わせで構成する必要があります。男性参加者の参加者またはパートナー。 異性間性交の禁欲は、参加者の通常の望ましいライフスタイルと一致する場合にのみ、避妊の代わりに使用する必要があります。 男性被験者の場合、IMP の最終投与後 90 日間（1 精子周期）避妊を継続する必要があります。 男性被験者は、この同じ期間中、精子提供を控えることに同意する必要があります。

8. -治療を受けていない、または安定したアセチルコリンエステラーゼ阻害剤（AChEI）治療を受けている、次のように定義されます：

   • -承認されたAChEIを少なくとも2週間前に服用している被験者 有効性評価のための最初のスクリーニングバイオマーカー 研究のフォローアップ期間を通じて変化すると予想されない用量で、または
   • -過去にAChEIを受け、例えば、忍容性の問題のために中止した被験者、最初のスクリーニングバイオマーカーまたは有効性評価の少なくとも5半減期または30日前のいずれか長い方。

除外基準:

1. -無作為化前の8週間または4半減期のいずれか長い方以内に、治験薬またはデバイスを受領した。
2. -心血管疾患の病歴、または脳卒中または心臓発作のリスクがある、末梢血管介入、心房細動、臨床的に関連する心不整脈、または制御されていない高血圧。
3. -スクリーニングから2年以内の病歴、または次の精神障害の現在の診断：統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害I、またはDSM-5基準によるアルコール乱用または依存。
4. 原因不明の意識消失、けいれん（乳児熱性けいれんを除く）の既往歴
5. -中枢神経系（CNS）に影響を与える進行中の感染性、代謝性、または全身性疾患（例： 梅毒、未治療の甲状腺機能低下症、現在のビタミン B12 または葉酸欠乏症、潜在的に臨床的に重大な血清電解質障害、不安定な真性糖尿病 (HbA1c > 10.5%);または他の同様の条件。
6. -スクリーニングから2年以内の病歴、または慢性炎症性疾患の現在の診断（すなわち、関節リウマチ、全身性狼瘡、エリテマトーデス、クローン病など）。
7. -陽性のB型肝炎表面抗原、C型肝炎抗体、またはスクリーニング時のヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体検査。
8. -被験者は、アクティブなアミロイドまたはタウの予防接種をいつでも受けているか、またはスクリーニングから12か月以内に受動免疫を受けています。

9. 過去 30 日または 5 半減期のいずれか長い方で、以下にリストされている禁止薬物のいずれかを摂取した。 被験者は、試験中は投薬を控える必要があります。

   • メマンチンの場合、最終投与からスクリーニングまでに 1 か月の休薬期間が必要です。
   • 抗けいれん薬
   • 神経弛緩薬（クエチアピンとクロザピンは許可されています）
   • 中枢性降圧薬（クロニジン、α-メチルドパ、グアニジン、グアンファシンなど）
   • 免疫抑制剤または全身性コルチコステロイド > 10 mg/日 プレドニゾンまたは同等物
   • 抗凝固剤

9.AD以外の神経疾患またはその他の重大な異常を示す脳MRIスキャンの病歴または存在。

10.病歴から知られている場合、被験者はADの非定型バリアントプレゼンテーション、特に非健忘性ADを持っています。

11.過去2年​​以内のがん治療歴。 -過去2年以内に基底細胞癌または皮膚の扁平上皮癌の治癒的切除を受けた被験者は許可されます。

12.スクリーニング時の血圧およびECGパラメーター：

• -着席収縮期血圧 < 90 mmHg または > 150 mmHg;または拡張期血圧 < 50 mmHg または > 95 mmHg
• スクリーニング上の心電図異常 以下を含む心電図：臨床的に重要な伝導異常、虚血性変化（例えば、以前のQ波心筋梗塞および/または顕著な虚血性ST波およびT波）、不整脈（例えば、持続性または発作性心室または上室性不整脈、以下を含む）心房細動）、または治験責任医師の意見で不必要なリスクをもたらすその他の心電図異常

• フレデリシアの補正 (QTcF) を利用して、QTc 間隔が男性で > 450、または女性で > 470

  13.スクリーニング時の年齢に関連した異常なストレス心電図。

  14.腎不全（血清クレアチニン> 177μmol/ L）。

  15.アラニンアミノトランスフェラーゼまたはアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼによる肝障害は、正常上限の1.5倍以上、またはChild-PughクラスBまたはC。

  16. 聴力テストの結果は、聴覚 ERP P300 評価には受け入れられないと見なされます。

  17.尿または血清妊娠検査が陽性、授乳中、または試験中に妊娠する予定。

  18. C-SSRSによって評価された重大な自殺リスク。

  19. -治験責任医師の判断で、試験を完了する能力を妨げる、被験者の安全に重大なリスクをもたらす、または試験結果の解釈を混乱させる可能性のある状態、たとえば、サイズ5のカプセルを飲み込む能力に関する既知の問題。