Estudio de seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinámica de ASN51 oral en sujetos sanos y sujetos con enfermedad de Alzheimer

Parte 1 y Parte 2 solamente:

Criterios de inclusión:

1. Sano según lo determinado por el investigador, basado en una evaluación médica que incluye historial médico, examen físico, examen neurológico, pruebas de laboratorio y monitoreo cardíaco. Un sujeto con una anormalidad clínica o parámetros de laboratorio fuera del rango de referencia para la población que se está estudiando puede ser incluido solo si, en opinión del investigador, es poco probable que el hallazgo (a) introduzca un riesgo adicional para el sujeto, (b) no interfiere con los procedimientos del estudio ni confunde los resultados del estudio, y (c) no es de otra manera excluyente (consulte los Criterios de exclusión).
2. Hombres y mujeres de 18 a 55 años, inclusive, en la Selección (Parte 1) o de 55 a 80 años, inclusive, en la Selección (Parte 2)
3. El sujeto debe comprender la naturaleza del estudio y proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado y fechado de acuerdo con las reglamentaciones locales antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
4. Capaz de completar todas las pruebas y evaluaciones relacionadas con el estudio.
5. Las mujeres (solo la Parte 1) y los hombres en edad fértil con parejas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. La anticoncepción debe consistir en: (1) un condón para el participante masculino o la pareja de una participante femenina, combinado con (2) un método anticonceptivo altamente efectivo (p. ej., un método hormonal asociado con la supresión de la ovulación, un dispositivo intrauterino [DIU] ) para la mujer participante o pareja de un hombre participante. La abstinencia de relaciones heterosexuales solo debe usarse en lugar de la anticoncepción cuando esto sea consistente con el estilo de vida habitual y preferido del participante. Para sujetos masculinos, la anticoncepción debe continuar durante 90 días después de la última dosis del medicamento en investigación (IMP, un ciclo espermático). Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este mismo período.
6. Las mujeres en edad no fértil deben ser posmenopáusicas (el último período menstrual fue hace al menos 12 meses y la hormona estimulante del folículo [FSH] en la evaluación confirma el estado posmenopáusico), o no tener útero, ovarios o trompas de Falopio (o tener sus trompas de Falopio atadas). Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la administración del artículo de prueba. Las mujeres estériles quirúrgicamente deben proporcionar documentación del procedimiento mediante un informe operatorio o por ultrasonido.
7. Peso corporal > 50,0 kg para hombres y > 50 kg para mujeres e índice de masa corporal (IMC) dentro del rango 18,5-30,0 kg/m2, inclusive.
8. El sujeto debe ser, en opinión del investigador, capaz de participar en todas las evaluaciones programadas, probable que complete todas las pruebas requeridas y probable que cumpla.
9. Los sujetos dominan el idioma local.
10. El sujeto acepta no publicar ningún dato médico personal relacionado con el estudio o información relacionada con el estudio en ningún sitio web o sitio de redes sociales (p. ej., Facebook, Twitter, etc.) hasta que se haya completado el ensayo, esto no incluye información sobre la participación. en un estudio clínico en general.
11. [Parte 2 solamente] El sujeto puede someterse a una punción lumbar (LP)

Criterio de exclusión:

1. Una prueba de detección de drogas en orina/prueba de alcohol en aliento positiva en la selección o en el día -1.
2. Cualquier historial de discapacidad intelectual o trastornos psiquiátricos, incluidos los trastornos por consumo de sustancias, de acuerdo con los criterios del Manual diagnóstico y estadístico de los trastornos mentales, 5.ª edición (DSM-5), excepto un historial de depresión/ansiedad leve que se haya resuelto durante al menos el últimos 12 meses.
3. Una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo de hepatitis C o anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
4. Niveles de alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa superiores a 1,5 veces el límite superior normal (LSN) en la selección o entre la selección y la administración de la primera dosis.
5. Uso frecuente de cualquier producto que contenga tabaco (p. ej., cigarros, cigarrillos o rapé) o que contenga nicotina (p. ej., chicles de nicotina, emplastos de nicotina u otro producto utilizado para dejar de fumar) dentro de los 3 meses anteriores a 1 semana antes del fármaco del estudio administración. El uso frecuente se define como más de 10 cigarrillos o equivalente por semana. Se prohíbe el uso de cualquier producto que contenga tabaco o nicotina desde 1 semana antes de la administración del fármaco del estudio durante todo el estudio (visita final).
6. Antecedentes de consumo regular de alcohol en los últimos 12 meses, definido como una ingesta semanal promedio de >21 bebidas alcohólicas/semana para hombres o >14 bebidas alcohólicas/semana para mujeres.
7. Consumido regularmente (por ejemplo, la mayoría de los días) cantidades excesivas de bebidas que contienen xantina (por ejemplo, más de cinco tazas de café o el equivalente por día) dentro de los 30 días anteriores al Día -1.
8. Recibió o usó un producto en investigación (incluido el placebo) o dispositivo dentro del siguiente período de tiempo antes del Día -1 en el estudio actual: 90 días, 5 vidas medias o el doble de la duración del efecto biológico del producto en investigación (lo que sea más extenso).
9. Uso de medicamentos recetados o sin receta, vitaminas, hierbas y suplementos dietéticos (incluida la hierba de San Juan) dentro de los 7 días (o 28 días si el medicamento es un posible inductor de enzimas hepáticas) o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes al Día -1.
10. Antecedentes de sensibilidad clínicamente significativa a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos o antecedentes de alergia a medicamentos u otra alergia que, en opinión del Investigador o Monitor Médico, contraindique su participación.
11. Pérdida de más de 400 ml de sangre en los 3 meses anteriores al día -1, es decir, donante de sangre
12. Una prueba de embarazo o lactancia positiva en suero.
13. El resultado de la prueba de audición se consideró inaceptable para la evaluación auditiva ERP P300.
14. Antecedentes o presencia de cualquier enfermedad, afección o cirugía que pueda afectar la absorción, distribución, metabolismo o excreción del fármaco. Deben excluirse los sujetos con antecedentes de colecistectomía.
15. Antecedentes o presencia de una anomalía hepática, renal, gastrointestinal, cardiovascular, endocrina, pulmonar, oftalmológica, inmunológica, hematológica, dermatológica o neurológica clínicamente significativa.
16. Una anormalidad clínicamente significativa en el examen físico, examen neurológico, electrocardiograma (ECG) o evaluaciones de laboratorio en la selección o entre la selección y la administración de la primera dosis.
17. Una medición del intervalo QT corregido según la regla de Fridericia (QTcF) > 450 mseg durante el descanso controlado en la selección o entre la selección y la administración de la primera dosis, o antecedentes familiares de síndrome de QT largo.
18. Cualquier anormalidad clínicamente significativa en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anormalidad en el ECG de 12 derivaciones que, a juicio del investigador o del monitor médico, pueda interferir con la interpretación de los cambios del intervalo QTc, incluido el ST- Morfología de onda T o hipertrofia ventricular izquierda.
19. Acortamiento del intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms pero > 110 ms es aceptable si no hay evidencia de preexcitación ventricular).
20. Prolongación del intervalo PR (PQ) (> 220 mseg), bloqueo AV intermitente de segundo grado (el bloqueo de Wenckebach durante el sueño o en reposo profundo no es excluyente) o bloqueo AV de tercer grado.
21. Bloqueo completo de rama del haz (BBB) ​​persistente o intermitente, bloqueo incompleto de rama del haz de His (IBBB) o retraso de la conducción intraventricular (IVCD) con QRS > 120 mseg.
22. Una anomalía clínicamente significativa de los signos vitales en la selección o el día -1 Esto incluye, entre otros, lo siguiente, en posición sentada (3 mediciones, cada una con 5 minutos de diferencia): (a) presión arterial sistólica < 90 o > 140 mmHg , (b) presión arterial diastólica < 50 o > 95 mmHg, o (c) frecuencia cardíaca < 45 o > 100 latidos por minuto.
23. Pérdida o ganancia de peso significativa (> 10%) dentro de los 30 días anteriores al Día -1
24. Una historia de convulsiones.
25. Antecedentes de traumatismo craneoencefálico, con pérdida del conocimiento, excepto traumatismo craneoencefálico menor que haya ocurrido al menos 20 años antes de la primera dosis.
26. Antecedentes de hipotensión ortostática sintomática (es decir, síncope postural) o hipotensión ortostática sintomática en la selección.
27. Antecedentes de síndrome neuroléptico maligno.
28. Antecedentes de infecciones crónicas del tracto urinario.
29. Es poco probable que el sujeto, en opinión del investigador o del monitor médico, cumpla con el protocolo o no sea adecuado por algún motivo, por ejemplo, problemas conocidos con la capacidad de tragar cápsulas de tamaño 00.
30. Empleado actualmente por Asceneuron SA o por un sitio de ensayo clínico que participa en este estudio, o un familiar de primer grado de un empleado de Asceneuron SA o de un empleado en un sitio de ensayo clínico participante.
31. Acceso venoso insatisfactorio.
32. Identificación del riesgo de suicidio en la Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Parte 2 únicamente: ECG de esfuerzo anormal en relación con la edad.

Parte 3 solamente:

Criterios de inclusión

1. Entre 55-85 años de edad, ambos inclusive.
2. Deterioro cognitivo leve debido a EA o demencia por EA de leve a moderada, miniexamen del estado mental (MMSE) 14-27 y calificación clínica de demencia (CDR) 0.5, 1 o 2 en la visita de selección.
3. Diagnóstico clínico de deterioro cognitivo leve o demencia, debido probablemente a EA, según los criterios revisados ​​del Instituto Nacional sobre el Envejecimiento-Asociación de Alzheimer.
4. Persona de apoyo/cuidador confiable y capaz.
5. Capaz de someterse a una punción lumbar (LP) y completar todas las pruebas y evaluaciones relacionadas con el estudio.
6. Las mujeres en edad fértil deben ser posmenopáusicas [el último período menstrual fue hace al menos 12 meses, y la FSH en la detección confirma el estado posmenopáusico], o no tener útero, ovarios o trompas de Falopio; o que les aten las trompas de Falopio. Todas las mujeres deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo antes de la administración del artículo de prueba. Las mujeres estériles quirúrgicamente deben proporcionar documentación del procedimiento mediante un informe operatorio o por ultrasonido.
7. Las mujeres y los hombres en edad fértil con parejas en edad fértil deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente efectivos. La anticoncepción debe consistir en: (1) un condón para el participante masculino o la pareja de una participante femenina, combinado con (2) un método anticonceptivo altamente eficaz (p. ej., un método hormonal asociado con la supresión de la ovulación, un DIU) para la mujer participante o pareja de un participante masculino. La abstinencia de relaciones heterosexuales solo debe usarse en lugar de la anticoncepción cuando esto sea consistente con el estilo de vida habitual y preferido del participante. Para sujetos masculinos, la anticoncepción debe continuar durante 90 días después de la última dosis de IMP (un ciclo espermático). Los sujetos masculinos deben aceptar abstenerse de donar esperma durante este mismo período.

8. Sin tratamiento o recibiendo tratamiento estable con un inhibidor de la acetilcolinesterasa (AChEI), definido como:

   • Sujetos que estén tomando un AChEI aprobado durante al menos 2 semanas antes del primer biomarcador de detección para la evaluación de la eficacia en una dosis que no se prevé que cambie durante el período de seguimiento del estudio, O
   • Sujetos que recibieron un AChEI en el pasado y lo suspendieron, p. ej., debido a problemas de tolerabilidad, al menos 5 semividas o 30 días antes de la primera evaluación de eficacia o biomarcador de detección, lo que sea más largo.

Criterio de exclusión:

1. Recepción de cualquier fármaco o dispositivo en investigación dentro de las 8 semanas o 4 semividas, lo que sea más largo, antes de la aleatorización.
2. Antecedentes de enfermedad cardiovascular o riesgo de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, intervención vascular periférica, fibrilación auricular, arritmias cardíacas clínicamente relevantes o hipertensión no controlada.
3. Antecedentes dentro de los 2 años posteriores a la selección o diagnóstico actual de cualquiera de los siguientes trastornos psiquiátricos: esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno bipolar I o abuso o dependencia del alcohol según los criterios del DSM-5.
4. Antecedentes de pérdida de conciencia inexplicable y convulsiones (excluidas las convulsiones febriles infantiles)
5. Enfermedades infecciosas, metabólicas o sistémicas en curso que afectan al sistema nervioso central (SNC) (p. sífilis, hipotiroidismo no tratado, deficiencia actual de vitamina B12 o folato, alteraciones de los electrolitos séricos potencialmente clínicamente significativas, diabetes mellitus inestable (HbA1c > 10,5 %); u otras condiciones similares.
6. Antecedentes dentro de los 2 años posteriores a la selección o diagnóstico actual de una enfermedad inflamatoria crónica (es decir, artritis reumatoide, lupus sistémico, eritematoso, enfermedad de Crohn, etc.).
7. Una prueba positiva de antígeno de superficie de hepatitis B, anticuerpo de hepatitis C o anticuerpo del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección.
8. El sujeto ha recibido inmunización activa de amiloide o tau en cualquier momento, o inmunización pasiva dentro de los 12 meses anteriores a la selección.

9. Ingesta de cualquiera de los medicamentos prohibidos que se enumeran a continuación en los últimos 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo. Los sujetos deben mantenerse alejados de la medicación durante el ensayo.

   • Para la memantina, se requiere un período de 1 mes sin drogas entre la última dosis recibida y la selección
   • anticonvulsivos
   • Neurolépticos (se permiten quetiapina y clozapina)
   • Medicamentos antihipertensivos centralmente activos (por ejemplo, clonidina, alfa-metildopa, guanidina o guanfacina)
   • Inmunosupresores o corticoides sistémicos >10 mg/día de prednisona o equivalente
   • anticoagulantes

9. Antecedentes o presencia de resonancias magnéticas cerebrales indicativas de una enfermedad neurológica distinta de la EA o cualquier otra anomalía importante.

10. El sujeto tiene una variante de presentación atípica de la EA, si se conoce por el historial médico, en particular la EA no amnésica.

11. Historial de tratamiento para el cáncer en los últimos 2 años. Se permiten sujetos que se hayan sometido a una escisión curativa de carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel en los últimos 2 años.

12. Presión arterial y parámetros de ECG en la selección:

• Presión arterial sistólica sentado < 90 mmHg o > 150 mmHg; o presión arterial diastólica < 50 mmHg o > 95 mmHg
• Anomalías del ECG en el ECG de detección, que incluyen: anomalías de conducción clínicamente significativas, cambios isquémicos (p. ej., infarto de miocardio con onda Q previo y/o onda ST y T isquémica marcada), arritmias (p. ej., arritmias ventriculares o supraventriculares persistentes o paroxísticas, incluidas fibrilación auricular), u otras anomalías del ECG que supondrían un riesgo innecesario en opinión del investigador

• Intervalo QTc > 450 en hombres o > 470 en mujeres utilizando la corrección de Fredericia (QTcF)

  13. ECG de esfuerzo anómalo en relación con la edad en la selección.

  14. Insuficiencia renal (creatinina sérica >177 μmol/L).

  15. Insuficiencia hepática con alanina aminotransferasa o aspartato aminotransferasa > 1,5 veces el límite superior de lo normal, o Child-Pugh clase B o C.

  16. El resultado de la prueba de audición se considera inaceptable para la evaluación auditiva ERP P300.

  17. Prueba de embarazo en orina o suero positiva, lactancia, o planes de quedar embarazada durante el ensayo.

  18. Riesgo significativo de suicidio evaluado por C-SSRS.

  19 Cualquier condición que, a juicio del investigador, interfiera con la capacidad de completar el ensayo, represente un riesgo significativo para la seguridad del sujeto o confunda potencialmente la interpretación de los resultados del ensayo, por ejemplo, problemas conocidos con la capacidad de tragar cápsulas de tamaño 5.