Sicherheits-, Verträglichkeits-, pharmakokinetische und pharmakodynamische Studie von oralem ASN51 bei gesunden Probanden und Probanden mit Alzheimer-Krankheit

Nur Teil 1 und Teil 2:

Einschlusskriterien:

1. Gesund wie vom Ermittler festgestellt, basierend auf einer medizinischen Bewertung, einschließlich Anamnese, körperlicher Untersuchung, neurologischer Untersuchung, Labortests und Herzüberwachung. Ein Proband mit einer klinischen Anomalie oder Laborparametern außerhalb des Referenzbereichs für die untersuchte Population darf nur dann aufgenommen werden, wenn nach Meinung des Prüfarztes der Befund (a) unwahrscheinlich ein zusätzliches Risiko für den Probanden mit sich bringt, (b) dies tun wird Studienverfahren nicht beeinträchtigen oder Studienergebnisse verfälschen und (c) nicht anderweitig ausschließend sind (siehe Ausschlusskriterien).
2. Männer und Frauen im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren beim Screening (Teil 1) oder im Alter von 55 bis einschließlich 80 Jahren beim Screening (Teil 2)
3. Der Proband muss die Art der Studie verstehen und eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den örtlichen Vorschriften vor der Durchführung von studienbezogenen Verfahren abgeben.
4. Kann alle studienbezogenen Tests und Bewertungen durchführen
5. Frauen (nur Teil 1) und Männer im gebärfähigen Alter mit gebärfähigen Partnern müssen der Anwendung einer hochwirksamen Empfängnisverhütung zustimmen. Die Empfängnisverhütung sollte bestehen aus: (1) einem Kondom für den männlichen Teilnehmer oder Partner einer weiblichen Teilnehmerin, kombiniert mit (2) einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. ) für die Teilnehmerin oder Partnerin eines männlichen Teilnehmers. Der Verzicht auf heterosexuellen Verkehr sollte nur dann anstelle der Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn dies mit dem üblichen und bevorzugten Lebensstil der Teilnehmerin vereinbar ist. Bei männlichen Probanden sollte die Empfängnisverhütung 90 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats fortgesetzt werden (IMP, ein Samenzyklus). Männliche Probanden sollten zustimmen, während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.
6. Frauen im nicht gebärfähigen Alter müssen postmenopausal sein (die letzte Menstruation lag mindestens 12 Monate zurück und das follikelstimulierende Hormon [FSH] beim Screening bestätigt den postmenopausalen Status) oder haben keine Gebärmutter, Eierstöcke oder Eileiter (oder haben ihre Eileiter gebunden). Alle Frauen müssen vor der Verabreichung des Testartikels ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen, die operativ steril sind, müssen den Eingriff durch einen Operationsbericht oder durch Ultraschall dokumentieren.
7. Körpergewicht > 50,0 kg für Männer und > 50 kg für Frauen und Body-Mass-Index (BMI) im Bereich von 18,5-30,0 kg/m2, inklusive.
8. Der Proband muss nach Ansicht des Ermittlers in der Lage sein, an allen geplanten Bewertungen teilzunehmen, wahrscheinlich alle erforderlichen Tests zu absolvieren und wahrscheinlich konform zu sein.
9. Die Fächer sprechen die Landessprache fließend.
10. Der Proband stimmt zu, keine personenbezogenen medizinischen Daten im Zusammenhang mit der Studie oder Informationen im Zusammenhang mit der Studie auf Websites oder Social-Media-Sites (z. B. Facebook, Twitter usw.) zu veröffentlichen, bis die Studie abgeschlossen ist, dies beinhaltet keine Informationen über die Teilnahme in einer klinischen Studie im Allgemeinen.
11. [Nur Teil 2] Das Subjekt kann sich einer Lumbalpunktion (LP) unterziehen

Ausschlusskriterien:

1. Ein positiver Urin-Drogenscreening/Alkohol-Atemtest beim Screening oder Tag -1.
2. Jede Vorgeschichte von geistiger Behinderung oder psychiatrischen Störungen, einschließlich Substanzgebrauchsstörungen, gemäß den Kriterien des Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5 vergangenen 12 Monate.
3. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, ein Hepatitis-C-Antikörper oder ein HIV-Antikörpertest (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening.
4. Alanin-Aminotransferase- oder Aspartat-Aminotransferase-Spiegel höher als das 1,5-fache der oberen Normgrenze (ULN) beim Screening oder zwischen dem Screening und der Verabreichung der ersten Dosis.
5. Häufige Verwendung von tabakhaltigen (z. B. Zigarre, Zigarette oder Schnupftabak) oder nikotinhaltigen Produkten (z. B. Nikotinkaugummi, Nikotinpflaster oder andere Produkte zur Raucherentwöhnung) innerhalb von 3 Monaten vor 1 Woche vor dem Studienmedikament Verwaltung. Häufiger Konsum ist definiert als mehr als 10 Zigaretten oder Äquivalent pro Woche. Die Verwendung von tabak- oder nikotinhaltigen Produkten ist ab 1 Woche vor der Verabreichung des Studienmedikaments während der gesamten Studie (letzter Besuch) verboten.
6. Anamnestisch regelmäßiger Alkoholkonsum innerhalb der letzten 12 Monate, definiert als durchschnittlicher wöchentlicher Konsum von >21 alkoholischen Getränken/Woche für Männer oder >14 alkoholischen Getränken/Woche für Frauen.
7. Regelmäßig (z. B. mehr Tage als nicht) übermäßige Mengen an xanthinhaltigen Getränken (z. B. mehr als fünf Tassen Kaffee oder das Äquivalent pro Tag) innerhalb von 30 Tagen vor Tag -1 konsumiert.
8. Erhalt oder Verwendung eines Prüfpräparats (einschließlich Placebo) oder eines Geräts innerhalb des folgenden Zeitraums vor Tag -1 in der aktuellen Studie: 90 Tage, 5 Halbwertszeiten oder die doppelte Dauer der biologischen Wirkung des Prüfpräparats (je nachdem, was ist länger).
9. Verwendung von verschreibungspflichtigen oder nicht verschreibungspflichtigen Medikamenten, Vitaminen, Kräutern und Nahrungsergänzungsmitteln (einschließlich Johanniskraut) innerhalb von 7 Tagen (oder 28 Tagen, wenn das Medikament ein potenzieller Induktor von Leberenzymen ist) oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor bis Tag -1.
10. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Empfindlichkeit gegenüber einem der Studienmedikamente oder Komponenten davon oder eine Vorgeschichte von Medikamenten oder anderen Allergien, die nach Meinung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors ihre Teilnahme kontraindizieren.
11. Verlust von mehr als 400 ml Blut innerhalb von 3 Monaten vor Tag -1, d. h. Blutspender
12. Ein positiver Serum-Schwangerschaftstest oder Laktation.
13. Das Ergebnis des Hörtests wurde für die auditive ERP P300-Beurteilung als nicht akzeptabel erachtet.
14. Eine Vorgeschichte oder das Vorhandensein einer Krankheit, eines Zustands oder einer Operation, die wahrscheinlich die Absorption, Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung von Arzneimitteln beeinflusst. Patienten mit einer Cholezystektomie in der Vorgeschichte sollten ausgeschlossen werden.
15. Anamnese oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten hepatischen, renalen, gastrointestinalen, kardiovaskulären, endokrinen, pulmonalen, ophthalmologischen, immunologischen, hämatologischen, dermatologischen oder neurologischen Anomalie.
16. Eine klinisch signifikante Anomalie bei körperlicher Untersuchung, neurologischer Untersuchung, Elektrokardiogramm (EKG) oder Laboruntersuchungen beim Screening oder zwischen Screening und Verabreichung der ersten Dosis.
17. Eine korrigierte QT-Intervallmessung, korrigiert gemäß der Fridericia-Regel (QTcF) > 450 ms während kontrollierter Ruhe beim Screening oder zwischen Screening und erster Dosisverabreichung oder Familienanamnese eines Long-QT-Syndroms.
18. Jegliche klinisch signifikanten Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs und jegliche Anomalien im 12-Kanal-EKG, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder medizinischen Monitors die Interpretation von QTc-Intervall-Änderungen beeinträchtigen können, einschließlich anormaler ST- T-Wellen-Morphologie oder linksventrikuläre Hypertrophie.
19. PR (PQ)-Intervallverkürzung < 120 ms (PR < 120 ms, aber > 110 ms ist akzeptabel, wenn keine Hinweise auf eine ventrikuläre Präexzitation vorliegen).
20. PR (PQ)-Intervallverlängerung (> 220 ms), intermittierender AV-Block zweiten (Wenckebach-Block im Schlaf oder in tiefer Ruhe ist nicht ausschließend) oder dritten Grades.
21. Anhaltender oder intermittierender vollständiger Schenkelblock (BBB), unvollständiger Schenkelblock (IBBB) oder intraventrikuläre Leitungsverzögerung (IVCD) mit QRS > 120 ms.
22. Eine klinisch signifikante Anomalie der Vitalfunktionen beim Screening oder an Tag -1 Dazu gehört unter anderem Folgendes in sitzender Position (3 Messungen im Abstand von jeweils 5 Minuten): (a) systolischer Blutdruck < 90 oder > 140 mmHg , (b) diastolischer Blutdruck < 50 oder > 95 mmHg oder (c) Herzfrequenz < 45 oder > 100 Schläge pro Minute.
23. Signifikanter (> 10 %) Gewichtsverlust oder Gewichtszunahme innerhalb von 30 Tagen vor Tag -1
24. Eine Anfallsgeschichte.
25. Kopftrauma mit Bewusstlosigkeit in der Anamnese, mit Ausnahme eines geringfügigen Kopftraumas, das mindestens 20 Jahre vor der ersten Dosis aufgetreten ist.
26. Eine Vorgeschichte von symptomatischer orthostatischer Hypotonie (d. h. posturaler Synkope) oder symptomatischer orthostatischer Hypotonie beim Screening.
27. Eine Geschichte des malignen neuroleptischen Syndroms.
28. Eine Geschichte von chronischen Harnwegsinfektionen.
29. Es ist nach Ansicht des Prüfarztes oder des medizinischen Monitors unwahrscheinlich, dass der Proband das Protokoll einhält oder aus irgendeinem Grund ungeeignet ist, z. B. bekannte Probleme mit der Fähigkeit, Kapseln der Größe 00 zu schlucken.
30. Derzeit bei Asceneuron SA oder einem an dieser Studie teilnehmenden Zentrum für klinische Studien beschäftigt oder ein Verwandter ersten Grades eines Mitarbeiters von Asceneuron SA oder eines Mitarbeiters eines teilnehmenden Zentrums für klinische Studien.
31. Unbefriedigender venöser Zugang.
32. Identifizierung des Suizidrisikos in der Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Nur Teil 2: Abnormes Belastungs-EKG im Verhältnis zum Alter.

Nur Teil 3:

Einschlusskriterien

1. Zwischen 55 und 85 Jahren, einschließlich.
2. Leichte kognitive Beeinträchtigung aufgrund von AD oder leichter bis mittelschwerer AD-Demenz, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 und Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 oder 2 beim Screening-Besuch.
3. Klinische Diagnose einer leichten kognitiven Beeinträchtigung oder Demenz, wahrscheinlich aufgrund von AD, durch die Kriterien der Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association.
4. Zuverlässige und kompetente Bezugsperson/Betreuer.
5. Kann sich einer Lumbalpunktion (LP) unterziehen und alle studienbezogenen Tests und Bewertungen absolvieren.
6. Frauen im gebärfähigen Alter müssen postmenopausal sein [die letzte Menstruation liegt mindestens 12 Monate zurück und FSH beim Screening bestätigt den postmenopausalen Status] oder haben keine Gebärmutter, Eierstöcke oder Eileiter; oder haben ihre Eileiter gebunden. Alle Frauen müssen vor der Verabreichung des Testartikels ein negatives Schwangerschaftstestergebnis haben. Frauen, die operativ steril sind, müssen den Eingriff durch einen Operationsbericht oder durch Ultraschall dokumentieren.
7. Frauen und Männer im gebärfähigen Alter mit gebärfähigen Partnern müssen sich bereit erklären, eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Die Empfängnisverhütung sollte bestehen aus: (1) einem Kondom für den männlichen Teilnehmer oder Partner einer weiblichen Teilnehmerin, kombiniert mit (2) einer hochwirksamen Verhütungsmethode (z. B. eine hormonelle Methode zur Unterdrückung des Eisprungs, ein IUP) für die Frau Teilnehmer oder Partner eines männlichen Teilnehmers. Der Verzicht auf heterosexuellen Verkehr sollte nur dann anstelle der Empfängnisverhütung angewendet werden, wenn dies mit dem üblichen und bevorzugten Lebensstil der Teilnehmerin vereinbar ist. Bei männlichen Probanden sollte die Empfängnisverhütung 90 Tage nach der letzten IMP-Dosis (ein Samenzyklus) fortgesetzt werden. Männliche Probanden sollten zustimmen, während dieses Zeitraums auf eine Samenspende zu verzichten.

8. Behandlungsfrei oder unter Behandlung mit einem stabilen Acetylcholinesterasehemmer (AChEI), definiert als:

   • Probanden, die mindestens 2 Wochen vor dem ersten Screening-Biomarker zur Wirksamkeitsbewertung ein zugelassenes AChEI in einer Dosis einnehmen, die sich voraussichtlich während der Nachbeobachtungszeit der Studie nicht ändern wird, ODER
   • Probanden, die in der Vergangenheit einen AChEI erhalten haben und die Behandlung z. B. aufgrund von Verträglichkeitsproblemen mindestens 5 Halbwertszeiten oder 30 Tage vor dem ersten Screening-Biomarker oder der Wirksamkeitsbeurteilung abgebrochen haben, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.

Ausschlusskriterien:

1. Erhalt eines Prüfpräparats oder -geräts innerhalb von 8 Wochen oder 4 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist, vor der Randomisierung.
2. Vorgeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder einem Risiko für Schlaganfall oder Herzinfarkt, periphere Gefäßintervention, Vorhofflimmern, klinisch relevante Herzrhythmusstörungen oder unkontrollierter Bluthochdruck.
3. Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening oder aktuelle Diagnose einer der folgenden psychiatrischen Störungen: Schizophrenie, schizoaffektive Störung, bipolare Störung I oder Alkoholmissbrauch oder -abhängigkeit gemäß DSM-5-Kriterien.
4. Vorgeschichte von unerklärlichem Bewusstseinsverlust und Krampfanfällen (ausgenommen Fieberkrämpfe bei Säuglingen)
5. Anhaltende infektiöse, metabolische oder systemische Erkrankungen, die das zentrale Nervensystem (ZNS) betreffen (z. Syphilis, unbehandelte Hypothyreose, bestehender Vitamin-B12- oder Folsäuremangel, möglicherweise klinisch signifikante Serumelektrolytstörungen, instabiler Diabetes mellitus (HbA1c > 10,5 %); oder andere ähnliche Bedingungen.
6. Vorgeschichte innerhalb von 2 Jahren nach dem Screening oder aktuelle Diagnose einer chronisch entzündlichen Erkrankung (z. B. rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus, Erythematodes, Morbus Crohn usw.).
7. Ein positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen, ein Hepatitis-C-Antikörper oder ein HIV-Antikörpertest (Human Immunodeficiency Virus) beim Screening.
8. Das Subjekt hat zu irgendeinem Zeitpunkt eine aktive Amyloid- oder Tau-Immunisierung oder eine passive Immunisierung innerhalb von 12 Monaten nach dem Screening erhalten.

9. Einnahme eines der unten aufgeführten verbotenen Medikamente innerhalb der letzten 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist. Die Probanden müssen sich während der Studie von der Medikation fernhalten.

   • Für Memantin ist zwischen der letzten erhaltenen Dosis und dem Screening eine einmonatige drogenfreie Phase erforderlich
   • Antikonvulsiva
   • Neuroleptika (Quetiapin und Clozapin sind erlaubt)
   • Zentral wirksame Antihypertensiva (z. B. Clonidin, Alpha-Methyldopa, Guanidin oder Guanfacin)
   • Immunsuppressiva oder systemische Kortikosteroide > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent
   • Antikoagulanzien

9. Geschichte oder Vorhandensein von MRT-Scans des Gehirns, die auf eine andere neurologische Erkrankung als AD oder eine andere signifikante Anomalie hinweisen.

10. Das Subjekt hat eine atypische Variante der AD, falls aus der Krankengeschichte bekannt, insbesondere nicht amnestische AD.

11. Geschichte der Behandlung von Krebs innerhalb der letzten 2 Jahre. Probanden, die sich innerhalb der letzten 2 Jahre einer kurativen Exzision eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut unterzogen haben, sind zugelassen.

12. Blutdruck- und EKG-Parameter beim Screening:

• Systolischer Blutdruck im Sitzen < 90 mmHg oder > 150 mmHg; oder diastolischer Blutdruck < 50 mmHg oder > 95 mmHg
• EKG-Anomalien im Screening-EKG, einschließlich: klinisch signifikante Überleitungsanomalien, ischämische Veränderungen (z. B. früherer Q-Zacken-Myokardinfarkt und/oder ausgeprägte ischämische ST- und T-Welle), Arrhythmien (z. B. anhaltende oder paroxysmale ventrikuläre oder supraventrikuläre Arrhythmien, einschließlich Vorhofflimmern) oder andere EKG-Anomalien, die nach Meinung des Prüfarztes ein unnötiges Risiko darstellen würden

• QTc-Intervall > 450 bei Männern oder > 470 bei Frauen unter Anwendung der Fredericia-Korrektur (QTcF)

  13. Abnormes Belastungs-EKG in Bezug auf das Alter beim Screening.

  14. Niereninsuffizienz (Serumkreatinin >177 μmol/l).

  15. Leberfunktionsstörung mit Alanin-Aminotransferase oder Aspartat-Aminotransferase > 1,5-mal die Obergrenze des Normalwerts oder Child-Pugh-Klasse B oder C.

  16. Das Ergebnis des Hörtests wurde für die auditive ERP P300-Beurteilung als nicht akzeptabel erachtet.

  17. Positiver Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest, Laktation oder Pläne, während der Studie schwanger zu werden.

  18. Erhebliches Suizidrisiko, wie von C-SSRS bewertet.

  19. Jede Bedingung, die nach Einschätzung des Prüfarztes die Fähigkeit beeinträchtigen würde, die Studie abzuschließen, ein erhebliches Risiko für die Sicherheit der Probanden darstellt oder die Interpretation der Studienergebnisse potenziell verwirren würde, z. B. bekannte Probleme mit der Fähigkeit, Kapseln der Größe 5 zu schlucken.