Étude d'innocuité, de tolérabilité, de pharmacocinétique et de pharmacodynamique de l'ASN51 par voie orale chez des sujets sains et des sujets atteints de la maladie d'Alzheimer

Partie 1 et partie 2 uniquement :

Critère d'intégration:

1. En bonne santé tel que déterminé par l'enquêteur, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, l'examen neurologique, les tests de laboratoire et la surveillance cardiaque. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si, de l'avis de l'investigateur, la découverte est (a) peu susceptible d'introduire un risque supplémentaire pour le sujet, (b) entraînera ne pas interférer avec les procédures de l'étude ou confondre les résultats de l'étude, et (c) n'est pas autrement excluant (voir Critères d'exclusion).
2. Hommes et femmes âgés de 18 à 55 ans inclus au dépistage (Partie 1) ou de 55 à 80 ans inclus au dépistage (Partie 2)
3. Le sujet doit comprendre la nature de l'étude et fournir un consentement éclairé écrit signé et daté conformément aux réglementations locales avant la conduite de toute procédure liée à l'étude.
4. Capable de compléter tous les tests et évaluations liés à l'étude
5. Les femmes (partie 1 uniquement) et les hommes en âge de procréer ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace. La contraception doit consister en : (1) un préservatif pour le participant masculin ou le partenaire d'une participante, associé à (2) une méthode de contraception hautement efficace (par exemple, une méthode hormonale associée à la suppression de l'ovulation, un dispositif intra-utérin [DIU] ) pour la participante ou le partenaire d'un participant masculin. L'abstinence de rapports hétérosexuels ne doit être utilisée à la place de la contraception que si cela est compatible avec le mode de vie habituel et préféré du participant. Pour les sujets masculins, la contraception doit se poursuivre pendant 90 jours après la dernière dose de médicament expérimental (IMP, un cycle spermatique). Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant cette même période.
6. Les femmes en âge de procréer doivent être post-ménopausées (la dernière période menstruelle remonte à au moins 12 mois et l'hormone folliculo-stimulante [FSH] au moment du dépistage confirme le statut post-ménopausique), ou n'ont pas d'utérus, d'ovaires ou de trompes de Fallope (ou se faire ligaturer les trompes de Fallope). Toutes les femmes doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif avant l'administration de l'article de test. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire ou par échographie.
7. Poids corporel > 50,0 kg pour les hommes et > 50 kg pour les femmes et indice de masse corporelle (IMC) compris entre 18,5 et 30,0 kg/m2, inclus.
8. Le sujet doit être, de l'avis de l'enquêteur, capable de participer à toutes les évaluations prévues, susceptible de réussir tous les tests requis et susceptible d'être conforme.
9. Les sujets parlent couramment la langue locale.
10. Le sujet s'engage à ne pas publier de données médicales personnelles liées à l'étude ou d'informations liées à l'étude sur un site Web ou un site de médias sociaux (par exemple, Facebook, Twitter, etc.) jusqu'à ce que l'essai soit terminé, cela n'inclut pas les informations sur la participation dans une étude clinique en général.
11. [Partie 2 uniquement] Le sujet est capable de subir une ponction lombaire (LP)

Critère d'exclusion:

1. Un test de dépistage de drogue dans l'urine/d'alcoolémie positif lors du dépistage ou du jour -1.
2. Tout antécédent de déficience intellectuelle ou de troubles psychiatriques, y compris les troubles liés à l'utilisation de substances, selon les critères du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, 5e édition (DSM-5), à l'exception d'antécédents de dépression/d'anxiété légère qui ont été résolus depuis au moins le 12 derniers mois.
3. Un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B, d'anticorps de l'hépatite C ou d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
4. Niveaux d'alanine aminotransférase ou d'aspartate aminotransférase supérieurs à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) lors du dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la première dose.
5. Utilisation fréquente de tout produit contenant du tabac (par exemple, un cigare, une cigarette ou du tabac à priser) ou un produit contenant de la nicotine (par exemple, un chewing-gum à la nicotine, des pansements à la nicotine ou tout autre produit utilisé pour arrêter de fumer) dans les 3 mois précédant 1 semaine avant le médicament à l'étude administration. L'usage fréquent est défini comme plus de 10 cigarettes ou l'équivalent par semaine. L'utilisation de tout produit contenant du tabac ou de la nicotine est interdite à partir d'une semaine avant l'administration du médicament à l'étude tout au long de l'étude (visite finale).
6. Antécédents de consommation régulière d'alcool au cours des 12 derniers mois, définis comme une consommation hebdomadaire moyenne de > 21 consommations d'alcool/semaine pour les hommes ou > 14 consommations d'alcool/semaine pour les femmes.
7. A consommé régulièrement (par exemple, plus de jours qu'autrement) des quantités excessives de boissons contenant de la xanthine (par exemple, plus de cinq tasses de café ou l'équivalent par jour) dans les 30 jours précédant le jour -1.
8. A reçu ou utilisé un produit expérimental (y compris un placebo) ou un dispositif au cours de la période suivante avant le jour -1 de l'étude en cours : 90 jours, 5 demi-vies ou deux fois la durée de l'effet biologique du produit expérimental (selon la période plus long).
9. Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre, de vitamines, de plantes et de compléments alimentaires (y compris le millepertuis) dans les 7 jours (ou 28 jours si le médicament est un inducteur potentiel d'enzymes hépatiques) ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant au Jour -1.
10. Antécédents de sensibilité cliniquement significative à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.
11. Perte de plus de 400 ml de sang dans les 3 mois précédant le jour -1, c'est-à-dire, donneur de sang
12. Un test de grossesse sérique positif ou un allaitement.
13. Le résultat du test auditif est considéré comme inacceptable pour l'évaluation auditive ERP P300.
14. Antécédents ou présence de toute maladie, affection ou intervention chirurgicale susceptible d'affecter l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion des médicaments. Les sujets ayant des antécédents de cholécystectomie doivent être exclus.
15. Antécédents ou présence d'une anomalie hépatique, rénale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, endocrinienne, pulmonaire, ophtalmologique, immunologique, hématologique, dermatologique ou neurologique cliniquement significative.
16. Une anomalie cliniquement significative lors de l'examen physique, de l'examen neurologique, de l'électrocardiogramme (ECG) ou des évaluations de laboratoire lors du dépistage ou entre le dépistage et l'administration de la première dose.
17. Une mesure de l'intervalle QT corrigée selon la règle de Fridericia (QTcF) > 450 msec pendant le repos contrôlé lors du dépistage ou entre le dépistage et la première administration de la dose, ou des antécédents familiaux de syndrome du QT long.
18. Toute anomalie cliniquement significative du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG de repos et toute anomalie de l'ECG à 12 dérivations qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, peut interférer avec l'interprétation des modifications de l'intervalle QTc, y compris les anomalies ST- Morphologie de l'onde T ou hypertrophie ventriculaire gauche.
19. Raccourcissement de l'intervalle PR (PQ) < 120 msec (PR < 120 msec mais > 110 msec est acceptable s'il n'y a aucun signe de pré-excitation ventriculaire).
20. Allongement de l'intervalle PR (PQ) (> 220 ms), bloc AV intermittent du deuxième degré (le bloc de Wenckebach pendant le sommeil ou le repos profond n'est pas exclusif) ou bloc AV du troisième degré.
21. Bloc de branche complet persistant ou intermittent (BBB), bloc de branche incomplet (IBBB) ou retard de conduction intraventriculaire (IVCD) avec QRS > 120 msec.
22. Une anomalie des signes vitaux cliniquement significative au dépistage ou au jour -1 Cela inclut, mais sans s'y limiter, les éléments suivants, en position assise (3 mesures, chacune à 5 minutes d'intervalle) : (a) pression artérielle systolique < 90 ou > 140 mmHg , (b) tension artérielle diastolique < 50 ou > 95 mmHg, ou (c) fréquence cardiaque < 45 ou > 100 battements par minute.
23. Perte ou gain de poids significatif (> 10 %) dans les 30 jours précédant le Jour -1
24. Une histoire de saisie.
25. Antécédents de traumatisme crânien, avec perte de conscience, à l'exception d'un traumatisme crânien mineur survenu au moins 20 ans avant la première dose.
26. Antécédents d'hypotension orthostatique symptomatique (c'est-à-dire de syncope posturale) ou d'hypotension orthostatique symptomatique au moment du dépistage.
27. Antécédents de syndrome malin des neuroleptiques.
28. Antécédents d'infections urinaires chroniques.
29. Le sujet est, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, peu susceptible de se conformer au protocole ou ne convient pas pour une raison quelconque, par exemple, des problèmes connus avec la capacité d'avaler des capsules de taille 00.
30. Actuellement employé par Asceneuron SA ou par un site d'essai clinique participant à cette étude, ou un parent au premier degré d'un employé d'Asceneuron SA ou d'un employé d'un site d'essai clinique participant.
31. Accès veineux insatisfaisant.
32. Identification du risque de suicide dans l'échelle Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Partie 2 uniquement : ECG d'effort anormal en fonction de l'âge.

Partie 3 uniquement :

Critère d'intégration

1. Entre 55 et 85 ans inclus.
2. Déficience cognitive légère due à la MA ou à la démence MA légère à modérée, mini-examen de l'état mental (MMSE) 14-27 et évaluation clinique de la démence (CDR) 0,5, 1 ou 2 lors de la visite de dépistage.
3. Diagnostic clinique de troubles cognitifs légers ou de démence, probablement dus à la maladie d'Alzheimer, selon les critères révisés de l'Institut national sur le vieillissement et de l'Association Alzheimer.
4. Personne de soutien/aidant fiable et capable.
5. Capable de subir une ponction lombaire (LP) et de passer tous les tests et évaluations liés à l'étude.
6. Les femmes en âge de procréer doivent être post-ménopausées [la dernière période menstruelle remonte à au moins 12 mois, et la FSH lors du dépistage confirme le statut post-ménopausique], ou n'ont pas d'utérus, d'ovaires ou de trompes de Fallope ; ou se faire ligaturer les trompes de Fallope. Toutes les femmes doivent avoir un résultat de test de grossesse négatif avant l'administration de l'article de test. Les femmes chirurgicalement stériles doivent fournir une documentation de la procédure par un rapport opératoire ou par échographie.
7. Les femmes et les hommes en âge de procréer ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace. La contraception doit consister en : (1) un préservatif pour le participant masculin ou le partenaire d'une participante, associé à (2) une méthode de contraception très efficace (par exemple, une méthode hormonale associée à la suppression de l'ovulation, un DIU) pour la femme participant ou partenaire d'un participant masculin. L'abstinence de rapports hétérosexuels ne doit être utilisée à la place de la contraception que si cela est compatible avec le mode de vie habituel et préféré du participant. Pour les hommes, la contraception doit se poursuivre pendant 90 jours après la dernière dose d'IMP (un cycle spermatique). Les sujets masculins doivent accepter de s'abstenir de don de sperme pendant cette même période.

8. Sans traitement ou recevant un traitement stable par inhibiteur de l'acétylcholinestérase (AChEI), défini comme :

   • Sujets qui prennent un AChEI approuvé pendant au moins 2 semaines avant le premier biomarqueur de dépistage pour l'évaluation de l'efficacité à une dose qui ne devrait pas changer au cours de la période de suivi de l'étude, OU
   • Sujets qui ont reçu un AChEI dans le passé et qui ont interrompu, par exemple, en raison de problèmes de tolérabilité, au moins 5 demi-vies ou 30 jours avant le premier biomarqueur de dépistage ou l'évaluation de l'efficacité, selon la plus longue des deux.

Critère d'exclusion:

1. Réception de tout médicament ou dispositif expérimental dans les 8 semaines ou 4 demi-vies, selon la plus longue des deux, avant la randomisation.
2. Antécédents de maladie cardiovasculaire ou risque d'accident vasculaire cérébral ou de crise cardiaque, intervention vasculaire périphérique, fibrillation auriculaire, arythmies cardiaques cliniquement pertinentes ou hypertension non contrôlée.
3. Antécédents dans les 2 ans suivant le dépistage ou diagnostic actuel de l'un des troubles psychiatriques suivants : schizophrénie, trouble schizo-affectif, trouble bipolaire I, ou abus ou dépendance à l'alcool selon les critères du DSM-5.
4. Antécédents de perte de conscience inexpliquée et de convulsions (à l'exclusion des convulsions fébriles du nourrisson)
5. Maladies infectieuses, métaboliques ou systémiques en cours affectant le système nerveux central (SNC) (par ex. syphilis, hypothyroïdie non traitée, carence actuelle en vitamine B12 ou en acide folique, troubles électrolytiques sériques potentiellement significatifs sur le plan clinique, diabète sucré instable (HbA1c > 10,5 %) ; ou d'autres conditions similaires.
6. Antécédents dans les 2 ans suivant le dépistage ou diagnostic actuel d'une maladie inflammatoire chronique (par exemple, polyarthrite rhumatoïde, lupus disséminé, érythémateux, maladie de Crohn, etc.).
7. Un test positif d'antigène de surface de l'hépatite B, d'anticorps de l'hépatite C ou d'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) lors du dépistage.
8. Le sujet a reçu une immunisation amyloïde ou tau active à tout moment, ou une immunisation passive dans les 12 mois suivant le dépistage.

9. Prise de l'un des médicaments interdits énumérés ci-dessous au cours des 30 derniers jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue. Les sujets doivent s'abstenir de prendre des médicaments pendant l'essai.

   • Pour la mémantine, une période sans médicament de 1 mois est requise entre la dernière dose reçue et le dépistage
   • Anticonvulsivants
   • Neuroleptiques (la quétiapine et la clozapine sont autorisées)
   • Médicaments antihypertenseurs à action centrale (p. ex., clonidine, alpha-méthyldopa, guanidine ou guanfacine)
   • Immunosuppresseurs ou corticostéroïdes systémiques > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent
   • Anticoagulants

9. Antécédents ou présence d'IRM cérébrales indiquant une maladie neurologique autre que la MA ou toute autre anomalie significative.

10. Le sujet présente une variante de présentation atypique de la MA, si elle est connue par ses antécédents médicaux, en particulier la MA non amnésique.

11. Antécédents de traitement contre le cancer au cours des 2 dernières années. Les sujets qui ont subi une excision curative d'un carcinome basocellulaire ou d'un carcinome épidermoïde de la peau au cours des 2 dernières années sont autorisés.

12. Pression artérielle et paramètres ECG lors du dépistage :

• Pression artérielle systolique assise < 90 mmHg ou > 150 mmHg ; ou tension artérielle diastolique < 50 mmHg ou > 95 mmHg
• Anomalies de l'ECG sur l'ECG de dépistage, y compris : anomalies de la conduction cliniquement significatives, modifications ischémiques (par exemple, infarctus du myocarde à onde Q antérieur et/ou ondes ST et T ischémiques marquées), arythmies (par exemple, arythmies ventriculaires ou supraventriculaires persistantes ou paroxystiques, y compris fibrillation auriculaire), ou d'autres anomalies de l'ECG qui poseraient un risque inutile de l'avis de l'investigateur

• Intervalle QTc> 450 chez les hommes ou> 470 chez les femmes en utilisant la correction de Fredericia (QTcF)

  13. ECG d'effort anormal par rapport à l'âge au moment du dépistage.

  14. Insuffisance rénale (créatinine sérique > 177 μmol/L).

  15. Insuffisance hépatique avec alanine aminotransférase ou aspartate aminotransférase > 1,5 fois la limite supérieure de la normale, ou classe Child-Pugh B ou C.

  16. Le résultat du test auditif est considéré comme inacceptable pour l'évaluation auditive ERP P300.

  17. Test de grossesse urinaire ou sérique positif, allaitement ou projet de tomber enceinte pendant l'essai.

  18. Risque de suicide important tel qu'évalué par le C-SSRS.

  19. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec la capacité de terminer l'essai, poserait un risque important pour la sécurité du sujet ou pourrait confondre l'interprétation des résultats de l'essai, par exemple, des problèmes connus avec la capacité d'avaler des gélules de taille 5.