Sikkerhet, tolerabilitet, farmakokinetisk og farmakodynamisk studie av oral ASN51 hos friske personer og personer med Alzheimers sykdom

Kun del 1 og del 2:

Inklusjonskriterier:

1. Frisk som bestemt av etterforskeren, basert på en medisinsk vurdering inkludert sykehistorie, fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse, laboratorietester og hjerteovervåking. Et forsøksperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametere utenfor referanseområdet for populasjonen som studeres kan bare inkluderes hvis, etter etterforskerens oppfatning, funnet er (a) usannsynlig å introdusere ytterligere risiko for forsøkspersonen, (b) vil ikke forstyrre studieprosedyrer eller forvirre studieresultater, og (c) er ikke på annen måte ekskluderende (se Eksklusjonskriterier).
2. Menn og kvinner i alderen 18-55 år, inklusive, ved screening (del 1) eller 55-80 år, inklusive, ved screening (del 2)
3. Forsøkspersonen må forstå studiens natur og gi signert og datert skriftlig informert samtykke i samsvar med lokale forskrifter før gjennomføring av studierelaterte prosedyrer.
4. Kunne fullføre alle studierelaterte tester og evalueringer
5. Kvinner (kun del 1) og fertile menn med partnere i fruktbar alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon. Prevensjon bør bestå av: (1) et kondom for den mannlige deltakeren eller partneren til en kvinnelig deltaker, kombinert med (2) en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. en hormonell metode assosiert med undertrykkelse av eggløsning, en intrauterin enhet [IUD] ) for den kvinnelige deltakeren eller partneren til en mannlig deltaker. Avholdenhet fra heteroseksuelt samleie bør kun brukes i stedet for prevensjon når dette er i samsvar med den vanlige og foretrukne livsstilen til deltakeren. For mannlige forsøkspersoner bør prevensjon fortsette i 90 dager etter siste dose av forsøksmedisin (IMP, én spermatisk syklus). Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å avstå fra sæddonasjon gjennom samme periode.
6. Kvinner i ikke-fertil alder må være postmenopausale (siste menstruasjon var for minst 12 måneder siden, og follikkelstimulerende hormon [FSH] ved screening bekrefter postmenopausal status), eller ikke ha livmor, eggstokker eller eggledere (eller har egglederne bundet). Alle kvinner må ha et negativt graviditetstestresultat før administrasjon av testartikkel. Kvinner som er kirurgisk sterile skal dokumentere inngrepet ved operasjonsrapport eller ved ultralyd.
7. Kroppsvekt > 50,0 kg for menn og > 50 kg for kvinner og kroppsmasseindeks (BMI) innenfor området 18,5-30,0 kg/m2, inkludert.
8. Forsøkspersonen må, etter etterforskerens mening, være i stand til å delta i alle planlagte evalueringer, sannsynligvis fullføre alle nødvendige tester, og sannsynligvis være kompatibel.
9. Fagene er flytende i det lokale språket.
10. Forsøkspersonen samtykker i å ikke legge ut noen personlige medisinske data relatert til studien eller informasjon relatert til studien på noen nettsider eller sosiale medier (f.eks. Facebook, Twitter, etc.) før utprøvingen er fullført, dette inkluderer ikke informasjon om deltakelse i en klinisk studie generelt.
11. [Kun del 2] Motivet kan gjennomgå lumbalpunksjon (LP)

Ekskluderingskriterier:

1. En positiv urin narkotikascreening/alkoholpustetest ved screening eller dag -1.
2. Enhver historie med intellektuell funksjonshemming eller psykiatriske lidelser, inkludert rusforstyrrelser, i henhold til kriteriene Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. utgave (DSM-5), bortsett fra en historie med mild depresjon/angst som har blitt løst i minst siste 12 måneder.
3. En positiv Hepatitt B-overflateantigen, Hepatitt C-antistoff eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistofftest ved screening.
4. Alaninaminotransferase- eller aspartataminotransferasenivåer større enn 1,5 ganger øvre normalgrense (ULN) ved screening eller mellom screening og første doseadministrasjon.
5. Hyppig bruk av tobakksholdig (f.eks. sigar, sigarett eller snus) eller nikotinholdig produkt (f.eks. nikotintyggegummi, nikotinplaster eller annet produkt som brukes til røykeslutt) innen 3 måneder før 1 uke før studiemedisinen administrasjon. Hyppig bruk er definert som mer enn 10 sigaretter eller tilsvarende per uke. Bruk av ethvert produkt som inneholder tobakk eller nikotin er forbudt fra 1 uke før administrasjon av studiemedisin gjennom hele studien (siste besøk).
6. Historikk med regelmessig alkoholforbruk i løpet av de siste 12 månedene, definert som et gjennomsnittlig ukentlig inntak på >21 alkoholholdige drikker/uke for menn eller >14 alkoholholdige drikker/uke for kvinner.
7. Regelmessig inntatt (f.eks. flere dager enn ikke) store mengder xantinholdige drikker (f.eks. mer enn fem kopper kaffe eller tilsvarende per dag) innen 30 dager før dag -1.
8. Mottatt eller brukt et undersøkelsesprodukt (inkludert placebo) eller enhet innen følgende tidsperiode før dag -1 i den nåværende studien: 90 dager, 5 halveringstider eller to ganger varigheten av den biologiske effekten av undersøkelsesproduktet (avhengig av hva som er lengre).
9. Bruk av reseptbelagte eller reseptfrie legemidler, vitaminer, urte- og kosttilskudd (inkludert johannesurt) innen 7 dager (eller 28 dager hvis legemidlet er en potensiell leverenzyminduser) eller 5 halveringstider (den som er lengst) før til dag -1.
10. Anamnese med klinisk signifikant følsomhet overfor noen av studiemedikamentene, eller komponentene derav, eller en historie med medikament eller annen allergi som, etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning, kontraindikerer deres deltakelse.
11. Tap av mer enn 400 ml blod innen 3 måneder før dag -1, dvs. blodgiver
12. En positiv serumgraviditetstest eller amming.
13. Resultatet av hørselstesten anses som uakseptabelt for auditiv ERP P300-vurdering.
14. En historie eller tilstedeværelse av en hvilken som helst sykdom, tilstand eller kirurgi som sannsynligvis vil påvirke legemiddelabsorpsjon, distribusjon, metabolisme eller utskillelse. Personer med tidligere kolecystektomi bør ekskluderes.
15. En historie eller tilstedeværelse av en klinisk signifikant lever-, nyre-, gastrointestinal, kardiovaskulær, endokrin, pulmonal, oftalmologisk, immunologisk, hematologisk, dermatologisk eller nevrologisk abnormitet.
16. En klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøkelse, nevrologisk undersøkelse, elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieevalueringer ved screening eller mellom screening og første doseadministrasjon.
17. En korrigert QT-intervallmåling korrigert i henhold til Fridericia-regelen (QTcF) > 450 msek under kontrollert hvile ved screening eller mellom screening og første doseadministrasjon, eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
18. Eventuelle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, ledning eller morfologi til hvile-EKG og eventuelle abnormiteter i 12-avlednings-EKG som, etter etterforskerens eller medisinske monitors vurdering, kan forstyrre tolkningen av QTc-intervallendringer, inkludert unormale ST- T-bølgemorfologi eller venstre ventrikkelhypertrofi.
19. PR (PQ) intervallforkorting < 120 ms (PR < 120 ms, men > 110 ms er akseptabelt hvis det ikke er tegn på ventrikulær pre-eksitasjon).
20. PR (PQ) intervallforlengelse (> 220 msek), intermitterende andre- (Wenckebach-blokk mens du sover eller i dyp hvile er ikke utelukkende) eller tredjegrads AV-blokk.
21. Vedvarende eller intermitterende komplett grenblokk (BBB), ufullstendig grenblokk (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 120 msek.
22. En klinisk signifikant abnormitet av vitale tegn ved screening eller dag -1 Dette inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende, i sittende stilling (3 målinger med 5 minutters mellomrom): (a) systolisk blodtrykk < 90 eller >140 mmHg , (b) diastolisk blodtrykk < 50 eller > 95 mmHg, eller (c) hjertefrekvens < 45 eller > 100 slag per minutt.
23. Betydelig (> 10 %) vekttap eller -økning innen 30 dager før dag -1
24. En historie med anfall.
25. En historie med hodetraume, med tap av bevissthet, bortsett fra mindre hodetraumer som skjedde minst 20 år før første dose.
26. En historie med symptomatisk ortostatisk hypotensjon (dvs. postural synkope) eller symptomatisk ortostatisk hypotensjon ved screening.
27. En historie med malignt nevroleptikasyndrom.
28. En historie med kroniske urinveisinfeksjoner.
29. Etter etterforskerens eller den medisinske monitorens oppfatning er det usannsynlig at forsøkspersonen overholder protokollen eller er uegnet av en eller annen grunn, f.eks. kjente problemer med evnen til å svelge kapsler i størrelse 00.
30. For tiden ansatt av Asceneuron SA eller av et klinisk utprøvingssted som deltar i denne studien, eller en førstegradsslektning til en Asceneuron SA-ansatt eller av en ansatt ved et deltakende klinisk utprøvingssted.
31. Utilfredsstillende venøs tilgang.
32. Identifisering av selvmordsrisiko i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Kun del 2: Unormalt arbeids-EKG i forhold til alder.

Kun del 3:

Inklusjonskriterier

1. Mellom 55-85 år, inklusive.
2. Mild kognitiv svikt på grunn av AD eller Mild til moderat AD demens, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 og Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 eller 2 ved screeningbesøket.
3. Klinisk diagnose av mild kognitiv svikt eller demens, sannsynligvis på grunn av AD, av Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association criteria.
4. Pålitelig og dyktig støtteperson/omsorgsperson.
5. Kunne gjennomgå lumbalpunktur (LP) og fullføre alle studierelaterte tester og evalueringer.
6. Kvinner i ikke-fertil alder må være postmenopausale [siste menstruasjon var for minst 12 måneder siden, og FSH ved screening bekrefter postmenopausal status], eller ikke ha livmor, eggstokker eller eggledere; eller har egglederne bundet. Alle kvinner må ha et negativt graviditetstestresultat før administrasjon av testartikkel. Kvinner som er kirurgisk sterile skal dokumentere inngrepet ved operasjonsrapport eller ved ultralyd.
7. Kvinner og menn i fertil alder med partnere i fertil alder må godta å bruke svært effektiv prevensjon. Prevensjon bør bestå av: (1) et kondom for den mannlige deltakeren eller partneren til en kvinnelig deltaker, kombinert med (2) en svært effektiv prevensjonsmetode (f.eks. en hormonell metode assosiert med undertrykkelse av eggløsning, en spiral) for kvinnen deltaker eller partner til en mannlig deltaker. Avholdenhet fra heteroseksuelt samleie bør kun brukes i stedet for prevensjon når dette er i samsvar med den vanlige og foretrukne livsstilen til deltakeren. For mannlige forsøkspersoner bør prevensjon fortsette i 90 dager etter siste dose IMP (én spermatisk syklus). Mannlige forsøkspersoner bør gå med på å avstå fra sæddonasjon gjennom samme periode.

8. Behandlingsfri eller mottar stabil acetylkolinesterasehemmer (AChEI) behandling, definert som:

   • Forsøkspersoner som tar en godkjent AChEI i minst 2 uker før den første screening-biomarkøren for effektvurdering i en dose som ikke forventes å endres gjennom studieoppfølgingsperioden, ELLER
   • Forsøkspersoner som har mottatt en AChEI tidligere og avbrøt, for eksempel på grunn av toleranseproblemer, minst 5 halveringstider eller 30 dager før den første screeningsbiomarkøren eller effektvurderingen, avhengig av hva som er lengst.

Ekskluderingskriterier:

1. Mottak av undersøkelsesmedisin eller utstyr innen 8 uker eller 4 halveringstider, avhengig av hva som er lengst, før randomisering.
2. Anamnese med kardiovaskulær sykdom eller risiko for hjerneslag eller hjerteinfarkt, perifer vaskulær intervensjon, atrieflimmer, klinisk relevante hjertearytmier eller ukontrollert hypertensjon.
3. Anamnese innen 2 år etter screening, eller nåværende diagnose av en av følgende psykiatriske lidelser: Schizofreni, schizoaffektiv lidelse, bipolar lidelse I eller alkoholmisbruk eller avhengighet i henhold til DSM-5-kriterier.
4. Anamnese med uforklarlig tap av bevissthet og anfall (unntatt feberkramper hos spedbarn)
5. Pågående smittsomme, metabolske eller systemiske sykdommer som påvirker sentralnervesystemet (f.eks. syfilis, ubehandlet hypotyreose, nåværende vitamin B12- eller folatmangel, potensielt klinisk signifikante serumelektrolyttforstyrrelser, ustabil diabetes mellitus (HbA1c > 10,5 %); eller andre lignende forhold.
6. Anamnese innen 2 år etter screening, eller nåværende diagnose av en kronisk inflammatorisk sykdom (dvs. revmatoid artritt, systemisk lupus, erythematosus, Crohns sykdom, etc.).
7. En positiv Hepatitt B-overflateantigen, Hepatitt C-antistoff eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistofftest ved screening.
8. Personen har mottatt aktiv amyloid- eller tau-immunisering når som helst, eller passiv immunisering innen 12 måneder etter screening.

9. Inntak av noen av de forbudte medisinene oppført nedenfor i løpet av de siste 30 dagene eller 5 halveringstider, avhengig av hva som er lengst. Forsøkspersonene må holde seg unna medisinen under forsøket.

   • For memantin kreves det en 1-måneds medikamentfri periode mellom siste mottatt dose og screening
   • Antikonvulsiva
   • Nevroleptika (quetiapin og clozapin er tillatt)
   • Sentralt aktive antihypertensive legemidler (f.eks. klonidin, alfa-metyldopa, guanidin eller guanfacin)
   • Immunsuppressiva eller systemiske kortikosteroider >10 mg/dag prednison eller tilsvarende
   • Antikoagulanter

9. Anamnese eller tilstedeværelse av hjerne MR-skanninger som indikerer en annen nevrologisk sykdom enn AD eller andre signifikante abnormiteter.

10. Personen har en atypisk variant av AD, hvis kjent fra sykehistorien, spesielt ikke-amnestisk AD.

11. Anamnese med behandling for kreft de siste 2 årene. Personer som har gjennomgått kurativ eksisjon av basalcellekarsinom eller plateepitelkarsinom i huden i løpet av de siste 2 årene er tillatt.

12. Blodtrykk og EKG-parametere ved screening:

• Sittende systolisk blodtrykk < 90 mmHg eller > 150 mmHg; eller diastolisk blodtrykk < 50 mmHg eller > 95 mmHg
• EKG-avvik på screening-EKG inkludert: klinisk signifikante ledningsavvik, iskemiske endringer (f.eks. tidligere Q-bølge myokardinfarkt og/eller markert iskemisk ST- og T-bølge), arytmier (f.eks. vedvarende eller paroksysmal ventrikulær eller supraventrikulær arytmi, inkludert atrieflimmer), eller andre EKG-avvik som ville utgjøre unødvendig risiko etter etterforskerens mening

• QTc-intervall > 450 hos menn eller > 470 hos kvinner ved bruk av Fredericias korreksjon (QTcF)

  13. Unormal stress-EKG i forhold til alder ved Screening.

  14. Nyreinsuffisiens (serumkreatinin >177 μmol/L).

  15. Nedsatt leverfunksjon med alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase > 1,5 ganger øvre normalgrense, eller Child-Pugh klasse B eller C.

  16. Hørseltestresultat anses som uakseptabelt for auditiv ERP P300-vurdering.

  17. Positiv urin- eller serumgraviditetstest, amming, eller planlegger å bli gravid under forsøket.

  18. Betydelig selvmordsrisiko vurdert av C-SSRS.

  19. Enhver tilstand som etter etterforskerens vurdering ville forstyrre evnen til å fullføre forsøket, utgjøre en betydelig risiko for pasientsikkerheten, eller potensielt forvirrende tolkning av prøveresultatene, for eksempel kjente problemer med evnen til å svelge kapsler i størrelse 5.