Badanie bezpieczeństwa, tolerancji, farmakokinetyki i farmakodynamiki doustnego ASN51 u zdrowych osób i osób z chorobą Alzheimera

Tylko część 1 i część 2:

Kryteria przyjęcia:

1. Zdrowy według oceny Badacza na podstawie oceny medycznej obejmującej wywiad lekarski, badanie fizykalne, badanie neurologiczne, badania laboratoryjne i monitorowanie pracy serca. Osobnik z nieprawidłowościami klinicznymi lub parametrami laboratoryjnymi wykraczającymi poza zakres referencyjny dla badanej populacji może zostać włączony tylko wtedy, gdy w opinii badacza odkrycie jest (a) mało prawdopodobne, aby wprowadziło dodatkowe ryzyko dla uczestnika, (b) będzie nie kolidować z procedurami badawczymi ani nie zakłócać wyników badań, oraz (c) nie jest w inny sposób wykluczający (patrz Kryteria wykluczenia).
2. Mężczyźni i kobiety w wieku 18-55 lat włącznie na Screeningu (Część 1) lub 55-80 lat włącznie na Screeningu (Część 2)
3. Uczestnik musi zrozumieć charakter badania i przedstawić podpisaną i opatrzoną datą pisemną świadomą zgodę zgodnie z lokalnymi przepisami przed przeprowadzeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem.
4. Potrafi ukończyć wszystkie testy i oceny związane z badaniem
5. Kobiety (tylko część 1) i mężczyźni w wieku rozrodczym z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji. Antykoncepcja powinna składać się z: (1) prezerwatywy dla uczestnika płci męskiej lub partnera uczestniczki w połączeniu z (2) wysoce skuteczną metodą antykoncepcji (np. metoda hormonalna związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna [IUD] ) dla uczestniczki lub partnera uczestnika płci męskiej. Wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych powinno być stosowane zamiast antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestnika. W przypadku mężczyzn antykoncepcję należy stosować przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu leczniczego (IMP, jeden cykl nasienia). Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w tym samym okresie.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być po menopauzie (ostatnia miesiączka miała miejsce co najmniej 12 miesięcy temu, a hormon folikulotropowy [FSH] podczas badania przesiewowego potwierdza stan po menopauzie) lub nie mieć macicy, jajników ani jajowodów (lub mieć zawiązane jajowody). Wszystkie kobiety muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed podaniem produktu testowego. Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne, muszą udokumentować zabieg w postaci raportu operacyjnego lub USG.
7. Masa ciała > 50,0 kg dla mężczyzn i > 50 kg dla kobiet oraz wskaźnik masy ciała (BMI) w przedziale 18,5-30,0 kg/m2 włącznie.
8. Badany musi, w opinii Badacza, być w stanie uczestniczyć we wszystkich zaplanowanych ocenach, prawdopodobnie ukończyć wszystkie wymagane testy i prawdopodobnie spełniać wymagania.
9. Przedmioty biegle posługują się lokalnym językiem.
10. Uczestnik zgadza się nie publikować żadnych osobistych danych medycznych związanych z badaniem ani informacji związanych z badaniem na żadnej stronie internetowej lub w serwisie społecznościowym (np. Facebook, Twitter itp.) do czasu zakończenia badania, nie obejmuje to informacji o uczestnictwie ogólnie w badaniu klinicznym.
11. [Tylko część 2] Podmiot może przejść nakłucie lędźwiowe (LP)

Kryteria wyłączenia:

1. Pozytywny wynik testu przesiewowego na obecność narkotyków/alkoholu w wydychanym powietrzu podczas badania przesiewowego lub dnia -1.
2. Każda historia niepełnosprawności intelektualnej lub zaburzeń psychicznych, w tym zaburzeń związanych z używaniem substancji, zgodnie z kryteriami Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, wydanie 5 (DSM-5), z wyjątkiem historii łagodnej depresji/lęku, która została rozwiązana przez co najmniej ostatnie 12 miesięcy.
3. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
4. Poziomy aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej większe niż 1,5-krotność górnej granicy normy (GGN) podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem pierwszej dawki.
5. Częste używanie jakichkolwiek produktów zawierających tytoń (np. cygara, papierosy lub tabaka) lub nikotynę (np. nikotynowa guma do żucia, plastry nikotynowe lub inne produkty stosowane w rzucaniu palenia) w ciągu 3 miesięcy poprzedzających 1 tydzień przed przyjęciem badanego leku administracja. Częste używanie definiuje się jako wypalanie więcej niż 10 papierosów lub ekwiwalentu tygodniowo. Używanie jakiegokolwiek tytoniu lub produktu zawierającego nikotynę jest zabronione od 1 tygodnia przed podaniem badanego leku przez cały okres badania (wizyta końcowa).
6. Historia regularnego spożywania alkoholu w ciągu ostatnich 12 miesięcy, zdefiniowana jako średnie tygodniowe spożycie >21 porcji alkoholu/tydzień dla mężczyzn lub >14 porcji alkoholu/tydzień dla kobiet.
7. Regularne spożywanie (np. więcej niż mniej dni) nadmiernych ilości napojów zawierających ksantynę (np. więcej niż pięć filiżanek kawy lub odpowiednik dziennie) w ciągu 30 dni poprzedzających dzień -1.
8. Otrzymał lub stosował badany produkt (w tym placebo) lub urządzenie w następującym okresie przed Dniem -1 w bieżącym badaniu: 90 dni, 5 okresów półtrwania lub dwukrotność czasu trwania efektu biologicznego badanego produktu (w zależności od tego, który dłużej).
9. Stosowanie leków na receptę lub bez recepty, witamin, ziół i suplementów diety (w tym dziurawca zwyczajnego) w ciągu 7 dni (lub 28 dni, jeśli lek jest potencjalnym induktorem enzymów wątrobowych) lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed do Dnia -1.
10. Historia klinicznie istotnej wrażliwości na którykolwiek z badanych leków lub ich składników lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii Badacza lub Monitora Medycznego jest przeciwwskazaniem do ich udziału.
11. Utrata ponad 400 ml krwi w ciągu 3 miesięcy przed dniem -1, tj. dawcą krwi
12. Pozytywny test ciążowy z surowicy lub laktacja.
13. Wynik badania słuchu uznany za niedopuszczalny do oceny słuchowej ERP P300.
14. Historia lub obecność jakiejkolwiek choroby, stanu lub zabiegu chirurgicznego, który może wpływać na wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie leku. Pacjenci z cholecystektomią w wywiadzie powinni zostać wykluczeni.
15. Historia lub obecność klinicznie istotnych nieprawidłowości w wątrobie, nerkach, przewodzie pokarmowym, układzie sercowo-naczyniowym, endokrynologicznych, płucnych, okulistycznych, immunologicznych, hematologicznych, dermatologicznych lub neurologicznych.
16. Klinicznie istotna nieprawidłowość w badaniu fizykalnym, badaniu neurologicznym, elektrokardiogramie (EKG) lub ocenach laboratoryjnych podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem pierwszej dawki.
17. Skorygowany pomiar odstępu QT skorygowany zgodnie z regułą Fridericia (QTcF) > 450 ms podczas kontrolowanego odpoczynku podczas badania przesiewowego lub pomiędzy badaniem przesiewowym a podaniem pierwszej dawki lub wywiad rodzinny w kierunku zespołu długiego QT.
18. Wszelkie istotne klinicznie nieprawidłowości w zakresie rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG oraz wszelkie nieprawidłowości w 12-odprowadzeniowym EKG, które w ocenie badacza lub monitora medycznego mogą zakłócać interpretację zmian odstępu QTc, w tym nieprawidłowe Morfologia załamka T lub przerost lewej komory.
19. Skrócenie odstępu PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, ale > 110 ms jest dopuszczalne, jeśli nie ma dowodów na preekscytację komór).
20. Wydłużenie odstępu PR (PQ) (> 220 ms), przerywany blok II stopnia (blok Wenckebacha podczas snu lub głębokiego spoczynku nie jest wykluczony) lub blok AV III stopnia.
21. Trwały lub przerywany całkowity blok odnogi pęczka Hisa (BBB), niepełny blok odnogi pęczka Hisa (IBBB) lub opóźnienie przewodzenia śródkomorowego (IVCD) z zespołem QRS > 120 ms.
22. Klinicznie istotna nieprawidłowość parametrów życiowych podczas badania przesiewowego lub dnia -1 Obejmuje to między innymi następujące pomiary w pozycji siedzącej (3 pomiary, każdy w odstępie 5 minut): (a) skurczowe ciśnienie krwi < 90 lub > 140 mmHg , (b) rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 lub > 95 mmHg, lub (c) tętno < 45 lub > 100 uderzeń na minutę.
23. Znacząca (> 10%) utrata lub przyrost masy ciała w ciągu 30 dni poprzedzających dzień -1
24. Historia napadu.
25. Uraz głowy w wywiadzie, z utratą przytomności, z wyjątkiem niewielkich urazów głowy, które wystąpiły co najmniej 20 lat przed podaniem pierwszej dawki.
26. Historia objawowego niedociśnienia ortostatycznego (tj. omdlenia ortostatycznego) lub objawowego niedociśnienia ortostatycznego podczas badania przesiewowego.
27. Historia złośliwego zespołu neuroleptycznego.
28. Historia przewlekłych infekcji dróg moczowych.
29. W opinii Badacza lub Monitora Medycznego jest mało prawdopodobne, aby pacjent przestrzegał protokołu lub nie nadaje się z jakiegokolwiek powodu, np. znanych problemów ze zdolnością do połykania kapsułek o rozmiarze 00.
30. Obecnie zatrudniony przez Asceneuron SA lub ośrodek badań klinicznych uczestniczący w tym badaniu lub krewny pierwszego stopnia pracownika Asceneuron SA lub pracownika uczestniczącego ośrodka badań klinicznych.
31. Niezadowalający dostęp żylny.
32. Identyfikacja ryzyka samobójstwa w Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Tylko część 2: Nieprawidłowe EKG wysiłkowe związane z wiekiem.

Tylko część 3:

Kryteria przyjęcia

1. W wieku 55-85 lat włącznie.
2. Łagodne upośledzenie funkcji poznawczych spowodowane chA lub demencją łagodną do umiarkowanej chA, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 i Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 lub 2 podczas wizyty przesiewowej.
3. Kliniczna diagnoza łagodnego upośledzenia funkcji poznawczych lub otępienia, prawdopodobnie spowodowanego AD, przez Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association, kryteria.
4. Niezawodna i zdolna osoba wspierająca/opiekun.
5. Możliwość poddania się nakłuciu lędźwiowemu (LP) i ukończenia wszystkich testów i ocen związanych z badaniem.
6. Kobiety w wieku rozrodczym muszą być po menopauzie [ostatnia miesiączka miała miejsce co najmniej 12 miesięcy temu, a FSH w badaniu przesiewowym potwierdza stan po menopauzie] lub nie mieć macicy, jajników ani jajowodów; lub mieć związane jajowody. Wszystkie kobiety muszą mieć negatywny wynik testu ciążowego przed podaniem produktu testowego. Kobiety, które są chirurgicznie bezpłodne, muszą udokumentować zabieg w postaci raportu operacyjnego lub USG.
7. Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym, których partnerzy mogą zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji. Antykoncepcja powinna składać się z: (1) prezerwatywy dla uczestnika płci męskiej lub partnera uczestniczki, połączonej z (2) wysoce skuteczną metodą antykoncepcji (np. metoda hormonalna związana z hamowaniem owulacji, wkładka wewnątrzmaciczna) dla kobiety uczestnik lub partner uczestnika płci męskiej. Wstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych powinno być stosowane zamiast antykoncepcji tylko wtedy, gdy jest to zgodne ze zwykłym i preferowanym stylem życia uczestnika. W przypadku mężczyzn antykoncepcja powinna być kontynuowana przez 90 dni po ostatniej dawce IMP (jeden cykl nasienia). Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa nasienia w tym samym okresie.

8. Nieleczeni lub leczeni stabilnym inhibitorem acetylocholinoesterazy (AChEI), definiowani jako:

   • Pacjenci, którzy przyjmują zatwierdzony AChEI przez co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym biomarkerem przesiewowym w celu oceny skuteczności w dawce, która nie ulegnie zmianie w okresie obserwacji po badaniu, LUB
   • Pacjenci, którzy otrzymali AChEI w przeszłości i przerwali, np. z powodu problemów z tolerancją, co najmniej 5 okresów półtrwania lub 30 dni przed pierwszym biomarkerem przesiewowym lub oceną skuteczności, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy.

Kryteria wyłączenia:

1. Otrzymanie jakiegokolwiek badanego leku lub urządzenia w ciągu 8 tygodni lub 4 okresów półtrwania, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed randomizacją.
2. Choroba sercowo-naczyniowa w wywiadzie lub ryzyko udaru lub zawału serca, interwencja w naczyniach obwodowych, migotanie przedsionków, klinicznie istotne zaburzenia rytmu serca lub niekontrolowane nadciśnienie.
3. Historia w ciągu 2 lat od badania przesiewowego lub aktualna diagnoza któregokolwiek z następujących zaburzeń psychicznych: schizofrenia, zaburzenie schizoafektywne, zaburzenie afektywne dwubiegunowe I lub nadużywanie lub uzależnienie od alkoholu zgodnie z kryteriami DSM-5.
4. Historia niewyjaśnionej utraty przytomności i drgawek (z wyłączeniem drgawek gorączkowych niemowląt)
5. Trwające choroby zakaźne, metaboliczne lub ogólnoustrojowe wpływające na ośrodkowy układ nerwowy (OUN) (np. kiła, nieleczona niedoczynność tarczycy, aktualny niedobór witaminy B12 lub kwasu foliowego, potencjalnie istotne klinicznie zaburzenia elektrolitowe w surowicy, niestabilna cukrzyca (HbA1c > 10,5%); lub inne podobne warunki.
6. Historia w ciągu 2 lat od badania przesiewowego lub aktualne rozpoznanie przewlekłej choroby zapalnej (tj. reumatoidalnego zapalenia stawów, tocznia układowego, rumieniowatego, choroby Leśniowskiego-Crohna itp.).
7. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciał przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV) podczas badania przesiewowego.
8. Osobnik otrzymał czynną immunizację amyloidem lub tau w dowolnym czasie lub immunizację bierną w ciągu 12 miesięcy od badania przesiewowego.

9. Przyjmowanie któregokolwiek z zabronionych leków wymienionych poniżej w ciągu ostatnich 30 dni lub 5 okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy. Osoby badane muszą powstrzymać się od przyjmowania leków podczas badania.

   • W przypadku memantyny wymagany jest 1-miesięczny okres bez leku między ostatnią otrzymaną dawką a badaniem przesiewowym
   • Leki przeciwdrgawkowe
   • Neuroleptyki (dozwolone kwetiapina i klozapina)
   • Leki przeciwnadciśnieniowe o działaniu ośrodkowym (np. klonidyna, alfa-metylodopa, guanidyna lub guanfacyna)
   • Leki immunosupresyjne lub ogólnoustrojowe kortykosteroidy >10 mg prednizonu na dobę lub odpowiednik
   • antykoagulanty

9. Historia lub obecność skanów MRI mózgu wskazujących na chorobę neurologiczną inną niż AD lub jakąkolwiek inną istotną nieprawidłowość.

10. Pacjent ma atypowy wariant AD, jeśli jest znany z historii medycznej, szczególnie AD bez amnezji.

11. Historia leczenia choroby nowotworowej w ciągu ostatnich 2 lat. Pacjenci, którzy przeszli radykalne wycięcie raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry w ciągu ostatnich 2 lat, są dopuszczeni.

12. Ciśnienie krwi i parametry EKG podczas badania przesiewowego:

• Skurczowe ciśnienie krwi w pozycji siedzącej < 90 mmHg lub > 150 mmHg; lub rozkurczowe ciśnienie krwi < 50 mmHg lub > 95 mmHg
• Nieprawidłowości EKG w badaniu przesiewowym EKG, w tym: klinicznie istotne nieprawidłowości przewodzenia, zmiany niedokrwienne (np. przebyty zawał mięśnia sercowego z załamkiem Q i (lub) znaczny niedokrwienny załamek ST i T), zaburzenia rytmu (np. przetrwałe lub napadowe komorowe lub nadkomorowe zaburzenia rytmu, w tym migotanie przedsionków) lub inne nieprawidłowości w zapisie EKG, które w opinii badacza stwarzałyby niepotrzebne ryzyko

• Odstęp QTc > 450 u mężczyzn lub > 470 u kobiet z zastosowaniem poprawki Fredericii (QTcF)

  13. Nieprawidłowe EKG wysiłkowe w zależności od wieku podczas badania przesiewowego.

  14. Niewydolność nerek (stężenie kreatyniny w surowicy >177 μmol/L).

  15. Zaburzenia czynności wątroby z aktywnością aminotransferazy alaninowej lub aminotransferazy asparaginianowej >1,5 raza powyżej górnej granicy normy lub klasy B lub C wg skali Childa-Pugha.

  16. Wynik badania słuchu uznany za niedopuszczalny do oceny słuchowej ERP P300.

  17. Pozytywny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy, laktacja lub plany zajścia w ciążę w trakcie badania.

  18. Istotne ryzyko samobójstwa oceniane za pomocą C-SSRS.

  19. Każdy stan, który w ocenie Badacza mógłby zakłócić możliwość ukończenia badania, stwarzać znaczące zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestników lub potencjalnie zakłócać interpretację wyników badania, np. znane problemy ze zdolnością do połykania kapsułek o rozmiarze 5.