Sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetisk og farmakodynamisk undersøgelse af oral ASN51 hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med Alzheimers sygdom

Kun del 1 og del 2:

Inklusionskriterier:

1. Sund som bestemt af investigator, baseret på en medicinsk evaluering, herunder sygehistorie, fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse, laboratorietest og hjerteovervågning. Et forsøgsperson med en klinisk abnormitet eller laboratorieparametre uden for referenceområdet for den population, der undersøges, må kun inkluderes, hvis det efter investigatorens opfattelse er (a) usandsynligt, at det vil indebære yderligere risiko for forsøgspersonen, (b) vil ikke forstyrre undersøgelsesprocedurer eller forvirre undersøgelsesresultater, og (c) er ikke på anden måde ekskluderende (se Eksklusionskriterier).
2. Mænd og kvinder i alderen 18-55 år, inklusive, ved screening (del 1) eller 55-80 år, inklusive, ved screening (del 2)
3. Forsøgspersonen skal forstå arten af ​​undersøgelsen og give underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke i overensstemmelse med lokale regler, før der udføres undersøgelsesrelaterede procedurer.
4. I stand til at gennemføre alle undersøgelsesrelaterede tests og evalueringer
5. Kvinder (kun del 1) og mænd i den fødedygtige alder med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention. Prævention bør bestå af: (1) et kondom til den mandlige deltager eller partner til en kvindelig deltager, kombineret med (2) en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. en hormonel metode forbundet med undertrykkelse af ægløsning, en intrauterin enhed [IUD] ) for en mandlig deltagers kvindelige deltager eller partner. Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje bør kun anvendes i stedet for prævention, når dette er i overensstemmelse med deltagerens sædvanlige og foretrukne livsstil. For mandlige forsøgspersoner bør prævention fortsætte i 90 dage efter den sidste dosis af forsøgslægemidlet (IMP, én spermatisk cyklus). Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at afstå fra sæddonation i hele denne samme periode.
6. Kvinder i ikke-fertil alder skal være postmenopausale (den sidste menstruation var mindst 12 måneder siden, og follikelstimulerende hormon [FSH] ved screening bekræfter postmenopausal status), eller har ingen livmoder, æggestokke eller æggeledere (eller få bundet deres æggeledere). Alle kvinder skal have et negativt graviditetstestresultat før administration af testartikel. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal dokumentere indgrebet ved en operationsrapport eller ved ultralyd.
7. Kropsvægt > 50,0 kg for mænd og > 50 kg for kvinder og Body Mass Index (BMI) inden for området 18,5-30,0 kg/m2, inklusive.
8. Forsøgspersonen skal efter efterforskerens mening være i stand til at deltage i alle planlagte evalueringer, sandsynligvis at gennemføre alle påkrævede tests og sandsynligvis være kompatibel.
9. Fagene er flydende i det lokale sprog.
10. Forsøgspersonen indvilliger i ikke at offentliggøre nogen personlige medicinske data relateret til undersøgelsen eller information relateret til undersøgelsen på nogen hjemmeside eller sociale medier (f.eks. Facebook, Twitter osv.), før forsøget er afsluttet, dette inkluderer ikke oplysninger om deltagelse i et klinisk studie generelt.
11. [Kun del 2] Forsøgspersonen kan gennemgå lumbalpunktur (LP)

Ekskluderingskriterier:

1. En positiv urinstofscreening/alkoholudåndingstest ved screening eller dag -1.
2. Enhver historie med intellektuelle handicap eller psykiatriske lidelser, herunder stofbrugsforstyrrelser, i henhold til kriterierne i Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5. udgave (DSM-5), bortset fra en historie med mild depression/angst, der er blevet løst i mindst seneste 12 måneder.
3. En positiv Hepatitis B-overfladeantigen, Hepatitis C-antistof eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistoftest ved screening.
4. Alanin aminotransferase eller aspartat aminotransferase niveauer større end 1,5 gange den øvre grænse for normal (ULN) ved screening eller mellem screening og første dosis administration.
5. Hyppig brug af ethvert tobaksholdigt (f.eks. cigar, cigaret eller snus) eller nikotinholdigt produkt (f.eks. nikotintyggegummi, nikotinplaster eller andet produkt, der bruges til rygestop) inden for 3 måneder før 1 uge før undersøgelseslægemidlet administration. Hyppig brug er defineret som mere end 10 cigaretter eller tilsvarende om ugen. Brug af ethvert produkt, der indeholder tobak eller nikotin, er forbudt fra 1 uge før administration af studielægemidlet under hele undersøgelsen (sidste besøg).
6. Anamnese med regelmæssigt alkoholforbrug inden for de sidste 12 måneder, defineret som et gennemsnitligt ugentligt indtag på >21 alkoholholdige drikkevarer/uge for mænd eller >14 alkoholholdige drikkevarer/uge for kvinder.
7. Regelmæssigt indtaget (f.eks. flere dage end ikke) for store mængder af xanthinholdige drikkevarer (f.eks. mere end fem kopper kaffe eller tilsvarende pr. dag) inden for 30 dage før dag -1.
8. Modtaget eller brugt et forsøgsprodukt (inklusive placebo) eller en enhed inden for den følgende tidsperiode før dag -1 i den aktuelle undersøgelse: 90 dage, 5 halveringstider eller to gange varigheden af ​​den biologiske effekt af forsøgsproduktet (alt efter hvad der er længere).
9. Brug af receptpligtig eller ikke-receptpligtig medicin, vitaminer, naturlægemidler og kosttilskud (inklusive perikon) inden for 7 dage (eller 28 dage, hvis lægemidlet er en potentiel leverenzyminducer) eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før til dag -1.
10. Anamnese med klinisk signifikant følsomhed over for nogen af ​​undersøgelsesmedicinen, eller komponenter deraf, eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter efterforskerens eller den medicinske monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.
11. Tab af mere end 400 ml blod inden for 3 måneder før dag -1, dvs. bloddonor
12. En positiv serumgraviditetstest eller amning.
13. Høretestresultat anses for uacceptabelt for auditiv ERP P300-vurdering.
14. En historie eller tilstedeværelse af en hvilken som helst sygdom, tilstand eller operation, som sandsynligvis vil påvirke lægemiddelabsorption, distribution, metabolisme eller udskillelse. Personer med tidligere kolecystektomi bør udelukkes.
15. En anamnese eller tilstedeværelse af en klinisk signifikant lever-, nyre-, gastrointestinal, kardiovaskulær, endokrin, pulmonal, oftalmologisk, immunologisk, hæmatologisk, dermatologisk eller neurologisk abnormitet.
16. En klinisk signifikant abnormitet ved fysisk undersøgelse, neurologisk undersøgelse, elektrokardiogram (EKG) eller laboratorieevalueringer ved screening eller mellem screening og indgivelse af første dosis.
17. En korrigeret QT-intervalmåling korrigeret i henhold til Fridericia-reglen (QTcF) > 450 msek under kontrolleret hvile ved screening eller mellem screening og indgivelse af første dosis, eller familiehistorie med langt QT-syndrom.
18. Alle klinisk signifikante abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG'et og eventuelle abnormiteter i 12-aflednings-EKG'et, der efter investigator eller lægemonitors vurdering kan interferere med fortolkningen af ​​QTc-intervalændringer, herunder unormale ST- T-bølge morfologi eller venstre ventrikel hypertrofi.
19. PR (PQ) intervalforkortning < 120 msek (PR < 120 msek, men > 110 msek er acceptabelt, hvis der ikke er tegn på ventrikulær præ-excitation).
20. PR (PQ) intervalforlængelse (> 220 msek), intermitterende anden- (Wenckebach-blok, mens du sover eller i dyb hvile er ikke udelukkende) eller tredjegrads AV-blok.
21. Vedvarende eller intermitterende komplet bundtgrenblok (BBB), ufuldstændig bundtgrenblok (IBBB) eller intraventrikulær ledningsforsinkelse (IVCD) med QRS > 120 msek.
22. En klinisk signifikant abnormitet af vitale tegn ved screening eller dag -1 Dette omfatter, men er ikke begrænset til, følgende i siddende stilling (3 målinger med 5 minutters mellemrum): (a) systolisk blodtryk < 90 eller >140 mmHg , (b) diastolisk blodtryk < 50 eller > 95 mmHg, eller (c) hjertefrekvens < 45 eller > 100 slag i minuttet.
23. Betydeligt (> 10 %) vægttab eller -øgning inden for 30 dage før dag -1
24. En historie med anfald.
25. En historie med hovedtraume med tab af bevidsthed, bortset fra mindre hovedtraumer, der opstod mindst 20 år før første dosis.
26. En historie med symptomatisk ortostatisk hypotension (dvs. postural synkope) eller symptomatisk ortostatisk hypotension ved screening.
27. En historie med malignt neuroleptikasyndrom.
28. En historie med kroniske urinvejsinfektioner.
29. Forsøgspersonen er efter efterforskerens eller den medicinske monitors opfattelse usandsynligt, at den overholder protokollen eller er uegnet af en eller anden grund, f.eks. kendte problemer med evnen til at sluge kapsler i størrelse 00.
30. I øjeblikket ansat af Asceneuron SA eller af et klinisk forsøgssted, der deltager i denne undersøgelse, eller en førstegradsslægtning til en Asceneuron SA-medarbejder eller til en medarbejder på et deltagende klinisk forsøgssted.
31. Utilfredsstillende venøs adgang.
32. Identifikation af selvmordsrisiko i Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Kun del 2: Unormalt arbejds-EKG i forhold til alder.

Kun del 3:

Inklusionskriterier

1. Mellem 55-85 år, inklusive.
2. Mild kognitiv svækkelse på grund af AD eller Mild til moderat AD demens, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 og Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 eller 2 ved screeningsbesøget.
3. Klinisk diagnose af mild kognitiv svækkelse eller demens, sandsynligvis på grund af AD, af Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association-kriterier.
4. Pålidelig og dygtig støtteperson/plejer.
5. I stand til at gennemgå lumbalpunktur (LP) og gennemføre alle undersøgelsesrelaterede tests og evalueringer.
6. Kvinder i ikke-fertil alder skal være postmenopausale [den sidste menstruation var mindst 12 måneder siden, og FSH ved screening bekræfter postmenopausal status], eller ikke have livmoder, æggestokke eller æggeledere; eller få bundet deres æggeledere. Alle kvinder skal have et negativt graviditetstestresultat før administration af testartikel. Kvinder, der er kirurgisk sterile, skal dokumentere indgrebet ved en operationsrapport eller ved ultralyd.
7. Kvinder og mænd i den fødedygtige alder med partnere i den fødedygtige alder skal acceptere at bruge højeffektiv prævention. Prævention bør bestå af: (1) et kondom til den mandlige deltager eller partner til en kvindelig deltager, kombineret med (2) en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. en hormonel metode forbundet med undertrykkelse af ægløsning, en spiral) til kvinden deltager eller partner til en mandlig deltager. Afholdenhed fra heteroseksuelt samleje bør kun anvendes i stedet for prævention, når dette er i overensstemmelse med deltagerens sædvanlige og foretrukne livsstil. For mandlige forsøgspersoner bør prævention fortsætte i 90 dage efter den sidste dosis af IMP (én spermatisk cyklus). Mandlige forsøgspersoner bør acceptere at afstå fra sæddonation i hele denne samme periode.

8. Behandlingsfri eller modtager stabil acetylcholinesterasehæmmer (AChEI) behandling, defineret som:

   • Forsøgspersoner, der tager en godkendt AChEI i mindst 2 uger før den første screening-biomarkør til effektvurdering i en dosis, der ikke forventes at ændre sig gennem undersøgelsens opfølgningsperiode, ELLER
   • Forsøgspersoner, der tidligere har modtaget en AChEI og afbrudt, f.eks. på grund af tolerabilitetsproblemer, mindst 5 halveringstider eller 30 dage før den første screeningsbiomarkør eller effektvurdering, alt efter hvad der er længst.

Ekskluderingskriterier:

1. Modtagelse af ethvert forsøgslægemiddel eller -udstyr inden for 8 uger eller 4 halveringstider, alt efter hvad der er længst, før randomisering.
2. Anamnese med kardiovaskulær sygdom eller risiko for slagtilfælde eller hjerteanfald, perifer vaskulær intervention, atrieflimren, klinisk relevante hjertearytmier eller ukontrolleret hypertension.
3. Anamnese inden for 2 år efter screening eller aktuel diagnose af en af ​​følgende psykiatriske lidelser: Skizofreni, skizoaffektiv lidelse, bipolar lidelse I eller alkoholmisbrug eller afhængighed i henhold til DSM-5-kriterier.
4. Anamnese med uforklarligt bevidsthedstab og krampeanfald (undtagen feberkramper hos spædbørn)
5. Igangværende infektiøse, metaboliske eller systemiske sygdomme, der påvirker centralnervesystemet (CNS) (f. syfilis, ubehandlet hypothyroidisme, nuværende vitamin B12- eller folatmangel, potentielt klinisk signifikante serumelektrolytforstyrrelser, ustabil diabetes mellitus (HbA1c > 10,5%); eller andre lignende forhold.
6. Anamnese inden for 2 år efter screening eller aktuel diagnose af en kronisk inflammatorisk sygdom (dvs. reumatoid arthritis, systemisk lupus, erythematosus, Crohns sygdom osv.).
7. En positiv Hepatitis B-overfladeantigen, Hepatitis C-antistof eller Human Immunodeficiency Virus (HIV) antistoftest ved screening.
8. Individet har modtaget aktiv amyloid- eller tau-immunisering på et hvilket som helst tidspunkt eller passiv immunisering inden for 12 måneder efter screening.

9. Indtagelse af nogen af ​​de forbudte medikamenter anført nedenfor inden for de seneste 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længst. Forsøgspersoner skal holde sig fra medicinen under forsøget.

   • For memantin kræves en 1-måneds medicinfri periode mellem den sidst modtagne dosis og screeningen
   • Antikonvulsiva
   • Neuroleptika (quetiapin og clozapin er tilladt)
   • Centralt aktive antihypertensive lægemidler (f.eks. clonidin, alfa-methyldopa, guanidin eller guanfacin)
   • Immunsuppressiva eller systemiske kortikosteroider >10 mg/dag prednison eller tilsvarende
   • Antikoagulanter

9. Anamnese eller tilstedeværelse af hjerne-MR-scanninger, der indikerer en anden neurologisk sygdom end AD eller enhver anden væsentlig abnormitet.

10. Forsøgsperson har en atypisk variant af AD, hvis kendt fra sygehistorien, især ikke-amnestisk AD.

11. Anamnese med behandling for kræft inden for de seneste 2 år. Forsøgspersoner, der har gennemgået kurativ excision af basalcellekarcinom eller pladecellekarcinom i huden inden for de seneste 2 år, er tilladt.

12. Blodtryk og EKG-parametre ved screening:

• Siddende systolisk blodtryk < 90 mmHg eller > 150 mmHg; eller diastolisk blodtryk < 50 mmHg eller > 95 mmHg
• EKG-abnormiteter på screenings-EKG'et, herunder: klinisk signifikante overledningsabnormiteter, iskæmiske ændringer (f.eks. tidligere Q-wave myokardieinfarkt og/eller markeret iskæmisk ST- og T-bølge), arytmier (f.eks. vedvarende eller paroksysmale ventrikulære eller supraventrikulære arytmier, inklusive atrieflimren) eller andre EKG-abnormiteter, der ville udgøre unødvendig risiko efter investigators mening

• QTc-interval > 450 hos hanner eller > 470 hos hunner ved brug af Fredericias korrektion (QTcF)

  13. Unormalt stress-EKG i forhold til alder ved screening.

  14. Nyreinsufficiens (serumkreatinin >177 μmol/L).

  15. Nedsat leverfunktion med alaninaminotransferase eller aspartataminotransferase > 1,5 gange den øvre grænse for normal, eller Child-Pugh klasse B eller C.

  16. Høretestresultat anses for uacceptabelt for auditiv ERP P300-vurdering.

  17. Positiv urin- eller serumgraviditetstest, ammende eller planlægger at blive gravid under forsøget.

  18. Betydelig selvmordsrisiko vurderet ved C-SSRS.

  19. Enhver tilstand, der efter efterforskerens vurdering ville forstyrre evnen til at fuldføre forsøget, udgøre en betydelig risiko for forsøgspersonens sikkerhed eller potentielt forvirrende fortolkning af forsøgsresultater, f.eks. kendte problemer med evnen til at sluge kapsler i størrelse 5.