Studie bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky perorálního ASN51 u zdravých subjektů a subjektů s Alzheimerovou chorobou

Pouze část 1 a část 2:

Kritéria pro zařazení:

1. Zdravý, jak určí zkoušející, na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, neurologického vyšetření, laboratorních testů a monitorování srdce. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci může být zařazen pouze v případě, že podle názoru zkoušejícího je zjištění (a) nepravděpodobné, že by pro subjekt představovalo další riziko, (b) bude nezasahuje do studijních postupů nebo nemění výsledky studie a (c) není jinak vylučující (viz Vylučovací kritéria).
2. Muži a ženy ve věku 18–55 let včetně na screeningu (část 1) nebo 55–80 let včetně na screeningu (část 2)
3. Subjekt musí rozumět povaze studie a poskytnout podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas v souladu s místními předpisy před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studií.
4. Schopnost dokončit všechna testování a hodnocení související se studiem
5. Ženy (pouze část 1) a muži ve fertilním věku s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Antikoncepce by se měla skládat z: (1) kondomu pro mužského účastníka nebo partnera účastnice v kombinaci s (2) vysoce účinnou metodou antikoncepce (např. hormonální metoda spojená s potlačením ovulace, nitroděložní tělísko [IUD] ) pro ženskou účastnici nebo partnerku mužského účastníka. Abstinence od heterosexuálního styku by měla být použita pouze místo antikoncepce, pokud je to v souladu s obvyklým a preferovaným životním stylem účastníka. U mužů by měla antikoncepce pokračovat po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného léčivého přípravku (IMP, jeden spermatický cyklus). Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu během stejného období.
6. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze (poslední menstruace byla nejméně před 12 měsíci a folikuly stimulující hormon [FSH] při screeningu potvrzuje postmenopauzální stav) nebo nemají žádnou dělohu, vaječníky nebo vejcovody. (nebo si nechat podvázat vejcovody). Všechny ženy musí mít před podáním testovaného předmětu negativní výsledek těhotenského testu. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, musí výkon doložit operativní zprávou nebo ultrazvukem.
7. Tělesná hmotnost > 50,0 kg pro muže a > 50 kg pro ženy a Body Mass Index (BMI) v rozmezí 18,5-30,0 kg/m2 včetně.
8. Subjekt musí být podle názoru zkoušejícího schopen zúčastnit se všech plánovaných hodnocení, pravděpodobně dokončí všechny požadované testy a pravděpodobně bude vyhovovat.
9. Předměty hovoří plynně místním jazykem.
10. Subjekt souhlasí, že nebude zveřejňovat žádné osobní lékařské údaje související se studií nebo informace související se studií na žádné webové stránce nebo stránce sociálních médií (např. Facebook, Twitter atd.), dokud nebude studie dokončena, to nezahrnuje informace o účasti. v klinické studii obecně.
11. [Pouze část 2] Subjekt může podstoupit lumbální punkci (LP)

Kritéria vyloučení:

1. Pozitivní dechový test na přítomnost drog v moči/alkohol při screeningu nebo v den -1.
2. Jakákoli anamnéza mentálního postižení nebo psychiatrických poruch, včetně poruch z užívání návykových látek, podle kritérií Diagnostického a statistického manuálu duševních poruch, 5. vydání (DSM-5), s výjimkou anamnézy mírné deprese/úzkosti, která byla vyřešena alespoň na posledních 12 měsíců.
3. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
4. Hladiny alaninaminotransferázy nebo aspartátaminotransferázy vyšší než 1,5násobek horní hranice normálu (ULN) při screeningu nebo mezi screeningem a podáním první dávky.
5. Časté užívání jakéhokoli produktu obsahujícího tabák (např. doutník, cigareta nebo šňupací tabák) nebo produktu obsahujícího nikotin (např. nikotinové žvýkačky, nikotinové náplasti nebo jiný produkt používaný k odvykání kouření) během 3 měsíců před 1 týdnem před studiem léku správa. Časté užívání je definováno jako více než 10 cigaret nebo ekvivalent za týden. Použití jakéhokoli tabáku nebo produktu obsahujícího nikotin je zakázáno 1 týden před podáním studovaného léku v průběhu studie (konečná návštěva).
6. Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během posledních 12 měsíců, definovaná jako průměrný týdenní příjem >21 alkoholických nápojů/týden u mužů nebo >14 alkoholických nápojů/týden u žen.
7. Pravidelná konzumace (např. více dní než ne) nadměrné množství nápojů obsahujících xanthin (např. více než pět šálků kávy nebo ekvivalent denně) během 30 dnů před dnem -1.
8. Obdrželi nebo použili hodnocený produkt (včetně placeba) nebo zařízení v následujícím časovém období před dnem -1 v aktuální studii: 90 dní, 5 poločasů nebo dvojnásobek trvání biologického účinku hodnoceného přípravku (podle toho, co je delší).
9. Užívání léků na předpis nebo bez předpisu, vitamínů, rostlinných a dietních doplňků (včetně třezalky tečkované) během 7 dnů (nebo 28 dnů, pokud je lék potenciálním induktorem jaterních enzymů) nebo 5 poločasů rozpadu (podle toho, co je delší) před do dne -1.
10. Anamnéza klinicky významné citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.
11. Ztráta více než 400 ml krve během 3 měsíců před dnem -1, tj. dárcem krve
12. Pozitivní sérový těhotenský test nebo laktace.
13. Výsledek testu sluchu je považován za nepřijatelný pro sluchové hodnocení ERP P300.
14. Anamnéza nebo přítomnost jakéhokoli onemocnění, stavu nebo chirurgického zákroku, který pravděpodobně ovlivní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léčiva. Je třeba vyloučit pacienty s cholecystektomií v anamnéze.
15. Anamnéza nebo přítomnost klinicky významné jaterní, renální, gastrointestinální, kardiovaskulární, endokrinní, plicní, oftalmologické, imunologické, hematologické, dermatologické nebo neurologické abnormality.
16. Klinicky významná abnormalita při fyzikálním vyšetření, neurologickém vyšetření, elektrokardiogramu (EKG) nebo laboratorních hodnoceních při screeningu nebo mezi screeningem a podáním první dávky.
17. Korigované měření QT intervalu korigované podle Fridericia pravidla (QTcF) > 450 ms během kontrolovaného klidu při screeningu nebo mezi screeningem a podáním první dávky, nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT.
18. Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli abnormality na 12svodovém EKG, které podle úsudku zkoušejícího nebo lékařského monitoru mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormálních ST- Morfologie T-vlny nebo hypertrofie levé komory.
19. Zkrácení intervalu PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, ale > 110 ms je přijatelné, pokud neexistuje žádný důkaz komorové preexcitace).
20. Prodloužení intervalu PR (PQ) (> 220 ms), intermitentní druhý- (Wenckebachova blokáda ve spánku nebo v hlubokém klidu není vylučující) nebo AV blokáda třetího stupně.
21. Přetrvávající nebo intermitentní úplná blokáda raménka (BBB), neúplná blokáda raménka (IBBB) nebo zpoždění intraventrikulárního vedení (IVCD) s QRS > 120 ms.
22. Klinicky významná abnormalita vitálních funkcí při screeningu nebo v den -1 To zahrnuje, ale není omezeno na, následující vsedě (3 měření, každé s 5minutovým odstupem): (a) systolický krevní tlak < 90 nebo >140 mmHg , (b) diastolický krevní tlak < 50 nebo > 95 mmHg nebo (c) srdeční frekvence < 45 nebo > 100 tepů za minutu.
23. Významný (> 10 %) úbytek nebo nárůst hmotnosti během 30 dnů před dnem -1
24. Historie záchvatů.
25. Poranění hlavy v anamnéze se ztrátou vědomí, s výjimkou malého poranění hlavy, ke kterému došlo nejméně 20 let před první dávkou.
26. Anamnéza symptomatické ortostatické hypotenze (tj. posturální synkopa) nebo symptomatická ortostatická hypotenze při screeningu.
27. Neuroleptický maligní syndrom v anamnéze.
28. Chronické infekce močových cest v anamnéze.
29. Podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru je nepravděpodobné, že by subjekt dodržel protokol nebo je nevhodný z jakéhokoli důvodu, např. známé problémy se schopností spolknout kapsle velikosti 00.
30. V současné době zaměstnán společností Asceneuron SA nebo místem klinického hodnocení, které se účastní této studie, nebo příbuzným prvního stupně zaměstnance společnosti Asceneuron SA nebo zaměstnance účastnícího se místa klinického hodnocení.
31. Neuspokojivý žilní přístup.
32. Identifikace rizika sebevraždy v Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Pouze část 2: Abnormální zátěžové EKG ve vztahu k věku.

Pouze část 3:

Kritéria pro zařazení

1. Mezi 55-85 lety včetně.
2. Mírná kognitivní porucha v důsledku AD nebo mírné až středně těžké AD demence, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 a klinické hodnocení demence (CDR) 0,5, 1 nebo 2 při screeningové návštěvě.
3. Klinická diagnóza mírné kognitivní poruchy nebo demence, pravděpodobně způsobené AD, podle kritérií Asociace pro stárnutí a Alzheimera podle Revised National Institute.
4. Spolehlivý a schopný podpůrný člověk/pečovatel.
5. Je schopen podstoupit lumbální punkci (LP) a dokončit všechna testování a hodnocení související se studiem.
6. Ženy, které nemohou otěhotnět, musí být po menopauze [poslední menstruace byla nejméně před 12 měsíci a FSH při screeningu potvrzuje postmenopauzální stav] nebo nemají žádnou dělohu, vaječníky nebo vejcovody; nebo si nechat podvázat vejcovody. Všechny ženy musí mít před podáním testovaného předmětu negativní výsledek těhotenského testu. Ženy, které jsou chirurgicky sterilní, musí výkon doložit operativní zprávou nebo ultrazvukem.
7. Ženy a muži ve fertilním věku s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce. Antikoncepce by se měla skládat z: (1) kondomu pro mužského účastníka nebo partnera účastnice ženského pohlaví v kombinaci s (2) vysoce účinnou metodou antikoncepce (např. účastník nebo partner mužského účastníka. Abstinence od heterosexuálního styku by měla být použita pouze místo antikoncepce, pokud je to v souladu s obvyklým a preferovaným životním stylem účastníka. U mužů by měla antikoncepce pokračovat po dobu 90 dnů po poslední dávce IMP (jeden spermatický cyklus). Muži by měli souhlasit s tím, že se zdrží dárcovství spermatu během stejného období.

8. Bez léčby nebo podstupující stabilní léčbu inhibitorem acetylcholinesterázy (AChEI), definovanou jako:

   • Subjekty, které užívají schválený AChEI po dobu alespoň 2 týdnů před prvním screeningovým biomarkerem pro hodnocení účinnosti v dávce, u které se neočekává, že by se změnila během období sledování studie, NEBO
   • Subjekty, které dostaly AChEI v minulosti a přerušily, např. kvůli problémům se snášenlivostí, alespoň 5 poločasů nebo 30 dní před prvním screeningovým biomarkerem nebo hodnocením účinnosti, podle toho, co je delší.

Kritéria vyloučení:

1. Příjem jakéhokoli hodnoceného léku nebo zařízení do 8 týdnů nebo 4 poločasů, podle toho, co je delší, před randomizací.
2. Kardiovaskulární onemocnění v anamnéze nebo riziko mrtvice nebo srdečního infarktu, periferní vaskulární intervence, fibrilace síní, klinicky relevantní srdeční arytmie nebo nekontrolovaná hypertenze.
3. Anamnéza do 2 let od Screeningu nebo současná diagnóza kterékoli z následujících psychiatrických poruch: Schizofrenie, schizoafektivní porucha, bipolární porucha I nebo abúzus nebo závislost na alkoholu podle kritérií DSM-5.
4. Anamnéza nevysvětlitelné ztráty vědomí a křečí (kromě febrilních křečí u kojenců)
5. Probíhající infekční, metabolická nebo systémová onemocnění postihující centrální nervový systém (CNS) (např. syfilis, neléčená hypotyreóza, současný nedostatek vitaminu B12 nebo folátu, potenciálně klinicky významné poruchy sérových elektrolytů, nestabilní diabetes mellitus (HbA1c > 10,5 %); nebo jiné podobné podmínky.
6. Anamnéza do 2 let od screeningu nebo současná diagnóza chronického zánětlivého onemocnění (tj. revmatoidní artritida, systémový lupus, erythematosus, Crohnova choroba atd.).
7. Pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti hepatitidě C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience (HIV) při screeningu.
8. Subjekt dostal aktivní amyloidovou nebo tau imunizaci kdykoli nebo pasivní imunizaci během 12 měsíců od screeningu.

9. Příjem některého z níže uvedených zakázaných léků během posledních 30 dnů nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší. Subjekty musí během studie vynechat léky.

   • U memantinu je mezi poslední obdrženou dávkou a screeningem vyžadováno jednoměsíční období bez léku
   • Antikonvulziva
   • Neuroleptika (kvetiapin a klozapin jsou povoleny)
   • Centrálně aktivní antihypertenziva (např. klonidin, alfa-methyldopa, guanidin nebo guanfacin)
   • Imunosupresiva nebo systémové kortikosteroidy >10 mg/den prednison nebo ekvivalent
   • Antikoagulancia

9. Anamnéza nebo přítomnost skenů MRI mozku svědčících pro neurologické onemocnění jiné než AD nebo jakoukoli jinou významnou abnormalitu.

10. Subjekt má atypickou variantu prezentace AD, pokud je známa z anamnézy, zejména neamnestickou AD.

11. Historie léčby rakoviny během posledních 2 let. Subjekty, které podstoupily kurativní excizi bazocelulárního karcinomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže během posledních 2 let, jsou povoleny.

12. Krevní tlak a parametry EKG při screeningu:

• Systolický krevní tlak vsedě < 90 mmHg nebo > 150 mmHg; nebo diastolický krevní tlak < 50 mmHg nebo > 95 mmHg
• Abnormality EKG na screeningovém EKG včetně: klinicky významných abnormalit vedení, ischemických změn (např. předchozí infarkt myokardu na vlně Q a/nebo výrazné ischemické vlny ST a T), arytmií (např. fibrilace síní) nebo jiné abnormality EKG, které by podle názoru zkoušejícího představovaly zbytečné riziko

• QTc interval > 450 u mužů nebo > 470 u žen s využitím Fredericiiny korekce (QTcF)

  13. Abnormální zátěžové EKG ve vztahu k věku při Screeningu.

  14. Renální insuficience (sérový kreatinin >177 μmol/L).

  15. Poškození jater s alaninaminotransferázou nebo aspartátaminotransferázou > 1,5násobek horní hranice normy nebo Child-Pugh třídy B nebo C.

  16. Výsledek sluchového testu je považován za nepřijatelný pro sluchové hodnocení ERP P300.

  17. Pozitivní těhotenský test v moči nebo séru, laktace nebo plány otěhotnět během studie.

  18. Významné riziko sebevraždy podle hodnocení C-SSRS.

  19. Jakýkoli stav, který by podle úsudku výzkumníka narušoval schopnost dokončit test, představoval významné riziko pro bezpečnost subjektu nebo potenciálně zkresloval interpretaci výsledků studie, např. známé problémy se schopností spolknout tobolky velikosti 5.