Suun kautta otettavan ASN51:n turvallisuus-, siedettävyys-, farmakokineettinen ja farmakodynaaminen tutkimus terveillä ja Alzheimerin tautia sairastavilla henkilöillä

Vain osa 1 ja osa 2:

Sisällyttämiskriteerit:

1. Terve tutkijan määrittämänä lääketieteellisen arvioinnin perusteella, mukaan lukien sairaushistoria, lääkärintarkastus, neurologinen tutkimus, laboratoriotutkimukset ja sydämen seuranta. Koehenkilö, jolla on kliininen poikkeavuus tai laboratorioparametrit tutkittavan populaation vertailualueen ulkopuolella, voidaan ottaa mukaan vain, jos tutkijan mielestä löydös (a) ei todennäköisesti aiheuta lisäriskiä tutkittavalle, (b) eivät häiritse tutkimusmenetelmiä tai sekoita tutkimustuloksia, ja (c) ei ole muuten poissulkeva (katso poissulkemiskriteerit).
2. 18-55-vuotiaat miehet ja naiset seulonnassa (osa 1) tai 55-80-vuotiaat seulonnassa (osa 2)
3. Tutkittavan on ymmärrettävä tutkimuksen luonne ja annettava allekirjoitettu ja päivätty kirjallinen tietoinen suostumus paikallisten määräysten mukaisesti ennen tutkimukseen liittyvien toimenpiteiden suorittamista.
4. Pystyy suorittamaan kaikki tutkimukseen liittyvät testaukset ja arvioinnit
5. Naisten (vain osa 1) ja hedelmällisessä iässä olevien miesten, joiden kumppani on hedelmällisessä iässä, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä. Ehkäisyssä tulisi olla: (1) miespuoliselle osallistujalle tai naispuolisen osallistujan kumppanille tarkoitettu kondomi yhdistettynä (2) erittäin tehokkaaseen ehkäisymenetelmään (esim. ovulaation estoon liittyvä hormonaalinen menetelmä, kohdunsisäinen laite [IUD]) ) naispuoliselle osallistujalle tai miespuolisen osallistujan kumppanille. Heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymistä tulisi käyttää ehkäisyn sijasta vain, jos se on osallistujan tavanomaisen ja suosiman elämäntavan mukaista. Miesten ehkäisyä tulee jatkaa 90 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkeannoksen jälkeen (IMP, yksi siittiökierto). Miesten tulee suostua pidättymään siittiöiden luovuttamisesta koko saman ajanjakson ajan.
6. Ei-hedelmöitysikäisten naisten tulee olla postmenopausaalisia (viimeiset kuukautiset olivat vähintään 12 kuukautta sitten ja follikkelia stimuloiva hormoni [FSH] seulonnassa vahvistaa postmenopausaalisen tilan) tai heillä ei ole kohtua, munasarjoja tai munanjohtimia. (tai sidotaan munanjohtimia). Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustestin tulos ennen testituotteen antamista. Naisten, jotka ovat kirurgisesti steriilejä, on toimitettava dokumentaatio toimenpiteestä leikkausraportilla tai ultraäänellä.
7. Paino > 50,0 kg miehillä ja > 50 kg naisilla ja painoindeksi (BMI) välillä 18,5-30,0 kg/m2, mukaan lukien.
8. Tutkijan mielestä koehenkilön on kyettävä osallistumaan kaikkiin suunniteltuihin arviointeihin, todennäköisesti suoritettava kaikki vaaditut testit ja oltava vaatimusten mukainen.
9. Aiheet puhuvat sujuvasti paikallista kieltä.
10. Tutkittava suostuu olemaan julkaisematta tutkimukseen liittyviä henkilökohtaisia ​​lääketieteellisiä tietoja tai tutkimukseen liittyviä tietoja millään verkkosivustolla tai sosiaalisen median sivustolla (esim. Facebook, Twitter jne.) ennen kuin tutkimus on suoritettu loppuun. Tämä ei sisällä tietoja osallistumisesta kliinisessä tutkimuksessa yleensä.
11. [Vain osa 2] Koehenkilölle voidaan tehdä lumbaalipunktio (LP)

Poissulkemiskriteerit:

1. Positiivinen virtsan huumeseulonta/alkoholin hengitystesti seulonnassa tai päivänä -1.
2. Kaikki aiemmat kehitysvammaiset tai psyykkiset häiriöt, mukaan lukien päihteiden käyttöhäiriöt, Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5) kriteerien mukaan, paitsi lievä masennus/ahdistuneisuus, joka on ratkaistu vähintään viimeiset 12 kuukautta.
3. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni, hepatiitti C -vasta-aine tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti seulonnassa.
4. Alaniiniaminotransferaasi- tai aspartaattiaminotransferaasitasot yli 1,5 kertaa normaalin yläraja (ULN) seulonnassa tai seulonnan ja ensimmäisen annoksen annon välillä.
5. Minkä tahansa tupakkaa (esim. sikari, tupakka tai nuuska) tai nikotiinia sisältävien tuotteiden (esim. nikotiinipurukumit, nikotiinilaastarit tai muut tupakoinnin lopettamiseen käytettävät tuotteet) toistuva käyttö 3 kuukauden aikana ennen 1 viikkoa ennen tutkimuslääkettä hallinto. Toistuvaksi käytöksi määritellään yli 10 savuketta tai vastaava määrä viikossa. Tupakan tai nikotiinia sisältävien tuotteiden käyttö on kielletty viikko ennen tutkimuslääkkeen antamista koko tutkimuksen ajan (viimeinen käynti).
6. Säännöllinen alkoholinkäyttö viimeisten 12 kuukauden aikana, mikä määritellään miehillä yli 21 alkoholijuoman viikossa tai naisilla yli 14 alkoholijuoman viikoittainen nauttimisella.
7. Säännöllisesti (esim. useammin päivinä) käyttänyt liiallisia määriä ksantiinia sisältäviä juomia (esim. yli viisi kupillista kahvia tai vastaavaa päivässä) päivää -1 edeltävän 30 päivän aikana.
8. Sai tai käytti tutkimustuotetta (mukaan lukien lumelääke) tai laitetta seuraavan ajanjakson aikana ennen päivää -1 nykyisessä tutkimuksessa: 90 päivää, 5 puoliintumisaikaa tai kaksinkertainen tutkimustuotteen biologisen vaikutuksen kesto (sen mukaan kumpi on kauemmin).
9. Reseptilääkkeiden tai reseptivapaiden lääkkeiden, vitamiinien, yrttien ja ravintolisien (mukaan lukien mäkikuisma) käyttö 7 päivän (tai 28 päivän, jos lääke on mahdollinen maksaentsyymi-induktori) tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) sisällä ennen päivään -1.
10. Aiempi kliinisesti merkittävä herkkyys jollekin tutkimuslääkkeelle tai sen aineosalle tai lääkeaine- tai muu allergia, joka tutkijan tai lääkärin näkemyksen mukaan on vasta-aiheinen.
11. Yli 400 ml:n veren menetys 3 kuukauden aikana ennen päivää -1, eli verenluovuttaja
12. Positiivinen seerumin raskaustesti tai imetys.
13. Kuulokestitulosta ei pidetä hyväksyttävänä auditiivisen ERP P300 -arvioinnin kannalta.
14. Mikä tahansa sairaus, tila tai leikkaus, joka todennäköisesti vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen, jakautumiseen, aineenvaihduntaan tai erittymiseen, on historiassa tai esiintynyt. Potilaat, joilla on ollut kolekystektomia, tulee sulkea pois.
15. Kliinisesti merkittävä maksan, munuaisten, maha-suolikanavan, kardiovaskulaarinen, endokriininen, keuhko-, oftalmologinen, immunologinen, hematologinen, dermatologinen tai neurologinen poikkeavuus tai esiintyminen.
16. Kliinisesti merkittävä poikkeama fyysisessä tutkimuksessa, neurologisessa tutkimuksessa, EKG:ssä tai laboratoriotutkimuksissa seulonnan yhteydessä tai seulonnan ja ensimmäisen annoksen välillä.
17. Korjattu QT-ajan mittaus, joka on korjattu Fridericia-säännön (QTcF) mukaan > 450 ms kontrolloidun lepoajan aikana seulonnan aikana tai seulonnan ja ensimmäisen annoksen välillä tai suvussa pitkä QT-oireyhtymä.
18. Kliinisesti merkittävät poikkeavuudet lepo-EKG:n rytmissä, johtumisessa tai morfologiassa sekä 12-kytkentäisen EKG:n poikkeavuudet, jotka voivat tutkijan tai lääkärin arvion mukaan häiritä QTc-ajan muutosten tulkintaa, mukaan lukien epänormaalit ST- T-aallon morfologia tai vasemman kammion hypertrofia.
19. PR (PQ) -välin lyheneminen < 120 ms (PR < 120 ms, mutta > 110 ms on hyväksyttävä, jos ei ole näyttöä kammioiden esiherätyksestä).
20. PR (PQ) -välin piteneminen (> 220 ms), ajoittainen toinen (Wenckebach-katkos unessa tai syvässä levossa ei ole poissulkevaa) tai kolmannen asteen AV-katkos.
21. Pysyvä tai ajoittainen täydellinen nipun haarakatkos (BBB), epätäydellinen nipun haarakatkos (IBBB) tai intraventrikulaarinen johtumisviive (IVCD), QRS > 120 ms.
22. Kliinisesti merkittävä elintoimintojen poikkeavuus seulonnassa tai päivänä -1 Tämä sisältää, mutta ei rajoittuen, seuraavat istuma-asennossa (3 mittausta, kukin 5 minuutin välein): (a) systolinen verenpaine < 90 tai > 140 mmHg , (b) diastolinen verenpaine < 50 tai > 95 mmHg tai (c) syke < 45 tai > 100 lyöntiä minuutissa.
23. Merkittävä (> 10 %) painon lasku tai nousu 30 päivän sisällä ennen päivää -1
24. Kohtausten historia.
25. Aiempi päävamma, johon liittyy tajunnan menetys, lukuun ottamatta vähäistä pään vammaa, joka tapahtui vähintään 20 vuotta ennen ensimmäistä annosta.
26. Oireellinen ortostaattinen hypotensio (eli posturaalinen pyörtyminen) tai oireinen ortostaattinen hypotensio seulonnan aikana.
27. Aiemmin pahanlaatuinen neuroleptioireyhtymä.
28. Kroonisten virtsatieinfektioiden historia.
29. Tutkijan tai lääketieteellisen monitorin mielestä kohde ei todennäköisesti noudata protokollaa tai on sopimaton jostain syystä, esim. tunnetuista 00-koon kapseleiden nielemiseen liittyvistä ongelmista.
30. Tällä hetkellä Ascenuron SA:n tai tähän tutkimukseen osallistuvan kliinisen tutkimuslaitoksen palveluksessa tai Ascenuron SA:n työntekijän tai osallistuvan kliinisen tutkimuspaikan työntekijän ensimmäisen asteen sukulainen.
31. Epätyydyttävä laskimopääsy.
32. Itsemurhariskin tunnistaminen Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) -asteikolla.
33. Vain osa 2: Epänormaali rasitus-EKG suhteessa ikään.

Vain osa 3:

Sisällyttämiskriteerit

1. Ikä 55-85 vuotta mukaan lukien.
2. Lievä kognitiivinen heikentyminen AD:sta tai lievästä keskivaikeaan AD-dementiaan, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 ja kliininen dementialuokitus (CDR) 0,5, 1 tai 2 seulontakäynnillä.
3. Kliininen diagnoosi lievästä kognitiivisesta heikentymisestä tai dementiasta, joka johtuu luultavasti AD:sta, Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association -kriteerien mukaan.
4. Luotettava ja osaava tukihenkilö/hoitaja.
5. Pystyy läpikäymään lumbaalipunktion (LP) ja suorittamaan kaikki tutkimukseen liittyvät testaukset ja arvioinnit.
6. Naisten, jotka eivät voi tulla raskaaksi, tulee olla postmenopausaalisia [viimeiset kuukautiset olivat vähintään 12 kuukautta sitten, ja FSH seulonnassa vahvistaa postmenopausaalisen tilan] tai heillä ei ole kohtua, munasarjoja tai munanjohtimia; tai sidotaan munanjohtimiaan. Kaikilla naisilla on oltava negatiivinen raskaustestin tulos ennen testituotteen antamista. Naisten, jotka ovat kirurgisesti steriilejä, on toimitettava dokumentaatio toimenpiteestä leikkausraportilla tai ultraäänellä.
7. Hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten sekä hedelmällisessä iässä olevien kumppanien on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä. Ehkäisyssä tulisi olla: (1) miespuoliselle osallistujalle tai naispuolisen osallistujan kumppanille tarkoitettu kondomi yhdistettynä (2) erittäin tehokkaaseen ehkäisymenetelmään (esim. ovulaation estoon liittyvä hormonaalinen menetelmä, IUD) naisille osallistuja tai miespuolisen osallistujan kumppani. Heteroseksuaalisesta yhdynnästä pidättäytymistä tulisi käyttää ehkäisyn sijasta vain, jos se on osallistujan tavanomaisen ja suosiman elämäntavan mukaista. Miesten ehkäisyä tulee jatkaa 90 päivän ajan viimeisen IMP-annoksen jälkeen (yksi siittiösykli). Miesten tulee suostua pidättymään siittiöiden luovuttamisesta koko saman ajanjakson ajan.

8. Hoitovapaa tai stabiili asetyylikoliiniesteraasi-inhibiittori (AChEI) saava hoito, joka määritellään seuraavasti:

   • Koehenkilöt, jotka ottavat hyväksyttyä AChEI:tä vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä seulontabiomarkkeria tehon arvioimiseksi annoksella, jonka ei odoteta muuttuvan tutkimuksen seurantajakson aikana, TAI
   • Koehenkilöt, jotka ovat aiemmin saaneet AChEI:n ja keskeytyneet esimerkiksi siedettävyysongelmien vuoksi vähintään 5 puoliintumisaikaa tai 30 päivää ennen ensimmäistä seulontabiomarkkerin tai tehon arviointia sen mukaan, kumpi on pidempi.

Poissulkemiskriteerit:

1. Minkä tahansa tutkimuslääkkeen tai laitteen vastaanotto 8 viikon tai 4 puoliintumisajan kuluessa, sen mukaan kumpi on pidempi, ennen satunnaistamista.
2. Aiempi sydän- ja verisuonisairaus tai aivohalvauksen tai sydänkohtauksen riski, perifeerinen verisuoniinterventio, eteisvärinä, kliinisesti merkitykselliset sydämen rytmihäiriöt tai hallitsematon verenpainetauti.
3. Anamneesi kahden vuoden sisällä seulonnasta tai jokin seuraavista psykiatrisista häiriöistä tai nykyinen diagnoosi: Skitsofrenia, skitsoaffektiivinen häiriö, kaksisuuntainen mielialahäiriö I tai alkoholin väärinkäyttö tai riippuvuus DSM-5-kriteerien mukaan.
4. Aiempi selittämätön tajunnan menetys ja kohtaukset (pois lukien pikkulasten kuumekohtaukset)
5. Jatkuvat infektio-, aineenvaihdunta- tai systeemiset sairaudet, jotka vaikuttavat keskushermostoon (CNS) (esim. kuppa, hoitamaton kilpirauhasen vajaatoiminta, nykyinen B12-vitamiinin tai folaatin puutos, mahdollisesti kliinisesti merkittävät seerumin elektrolyyttihäiriöt, epästabiili diabetes mellitus (HbA1c > 10,5 %); tai muissa vastaavissa olosuhteissa.
6. Anamneesi 2 vuoden sisällä seulonnasta tai kroonisen tulehdussairauden (eli nivelreuma, systeeminen lupus, erytematosus, Crohnin tauti jne.) nykyinen diagnoosi.
7. Positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni, hepatiitti C -vasta-aine tai ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) vasta-ainetesti seulonnassa.
8. Kohde on saanut aktiivisen amyloidi- tai tau-immunisoinnin milloin tahansa tai passiivista immunisaatiota 12 kuukauden sisällä seulonnasta.

9. Minkä tahansa alla luetelluista kiellettyjen lääkkeiden nauttiminen viimeisen 30 päivän tai 5 puoliintumisajan aikana sen mukaan, kumpi on pidempi. Koehenkilöiden tulee pysyä poissa lääkkeistä kokeen aikana.

   • Memantiinin osalta vaaditaan 1 kuukauden lääkevapaa jakso viimeisen annoksen ja seulonnan välillä
   • Antikonvulsantit
   • Neuroleptit (ketiapiini ja klotsapiini ovat sallittuja)
   • Keskushermostoon vaikuttavat verenpainelääkkeet (esim. klonidiini, alfa-metyylidopa, guanidiini tai guanfasiini)
   • Immunosuppressantit tai systeemiset kortikosteroidit >10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa
   • Antikoagulantit

9. Aivojen MRI-skannaukset tai -tutkimukset, jotka viittaavat muuhun neurologiseen sairauteen kuin AD:hen tai mistä tahansa muusta merkittävästä poikkeavuudesta.

10. Potilaalla on AD:n epätyypillinen muunnelma, jos se tiedetään lääketieteellisestä historiasta, erityisesti ei-amnestinen AD.

11. Syövän hoitohistoria viimeisen 2 vuoden aikana. Koehenkilöt, joille on leikattu parantava tyvisolusyöpä tai ihon okasolusyöpä viimeisen 2 vuoden aikana, ovat sallittuja.

12. Verenpaine- ja EKG-parametrit seulonnassa:

• istuva systolinen verenpaine < 90 mmHg tai > 150 mmHg; tai diastolinen verenpaine < 50 mmHg tai > 95 mmHg
• EKG:n poikkeavuudet seulonta-EKG:ssä, mukaan lukien: kliinisesti merkittävät johtumishäiriöt, iskeemiset muutokset (esim. aiempi Q-aallon sydäninfarkti ja/tai merkittävä iskeeminen ST- ja T-aalto), rytmihäiriöt (esim. jatkuva tai kohtauksellinen kammio tai supramikasrytmi, mukaan lukien rytmihäiriöt eteisvärinä) tai muut EKG-poikkeavuudet, jotka aiheuttaisivat tutkijan mielestä tarpeettoman riskin

• QTc-aika > 450 miehillä tai > 470 naisilla Frederician korjausta (QTcF) käyttävillä

  13. Epänormaali rasitus-EKG suhteessa ikään seulonnassa.

  14. Munuaisten vajaatoiminta (seerumin kreatiniini >177 μmol/L).

  15. Maksan vajaatoiminta, jossa alaniiniaminotransferaasi tai aspartaattiaminotransferaasi > 1,5 kertaa normaalin yläraja tai Child-Pugh-luokka B tai C.

  16. Kuulokestitulosta ei pidetä hyväksyttävänä auditiiviseen ERP P300 -arviointiin.

  17. Positiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti, imetys tai aikoo tulla raskaaksi kokeen aikana.

  18. Merkittävä itsemurhariski C-SSRS:n arvioimana.

  19. Mikä tahansa ehto, joka tutkijan arvion mukaan häiritsisi kykyä suorittaa tutkimus loppuun, aiheuttaisi merkittävän riskin koehenkilön turvallisuudelle tai mahdollisesti hämmentää koetulosten tulkintaa, esim. tunnetut ongelmat kykyyn niellä kooltaan 5 kapselia.