Estudo de Segurança, Tolerabilidade, Farmacocinética e Farmacodinâmica do ASN51 Oral em Indivíduos Saudáveis ​​e Indivíduos com Doença de Alzheimer

Parte 1 e Parte 2 Apenas:

Critério de inclusão:

1. Saudável conforme determinado pelo Investigador, com base em uma avaliação médica, incluindo histórico médico, exame físico, exame neurológico, exames laboratoriais e monitoramento cardíaco. Um sujeito com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais fora do intervalo de referência para a população em estudo pode ser incluído apenas se, na opinião do investigador, o achado for (a) improvável de introduzir risco adicional ao sujeito, (b) irá não interfere com os procedimentos do estudo ou confunde os resultados do estudo, e (c) não é de outra forma excludente (ver Critérios de Exclusão).
2. Homens e mulheres de 18 a 55 anos, inclusive, na Triagem (Parte 1) ou 55 a 80 anos, inclusive, na Triagem (Parte 2)
3. O sujeito deve entender a natureza do estudo e fornecer consentimento informado assinado e datado de acordo com os regulamentos locais antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo.
4. Capaz de concluir todos os testes e avaliações relacionados ao estudo
5. Mulheres (parte 1 apenas) e homens com potencial para engravidar com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. A contracepção deve consistir em: (1) um preservativo para o participante do sexo masculino ou parceiro de uma participante do sexo feminino, combinado com (2) um método altamente eficaz de contracepção (por exemplo, um método hormonal associado à supressão da ovulação, um dispositivo intrauterino [DIU] ) para a participante do sexo feminino ou parceira de um participante do sexo masculino. A abstinência de relações sexuais heterossexuais só deve ser usada no lugar da contracepção quando isso for consistente com o estilo de vida usual e preferido do participante. Para indivíduos do sexo masculino, a contracepção deve continuar por 90 dias após a última dose do medicamento experimental (IMP, um ciclo espermático). Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante esse mesmo período.
6. Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa (o último período menstrual ocorreu há pelo menos 12 meses e o hormônio folículo-estimulante [FSH] na triagem confirma o status pós-menopausa) ou não ter útero, ovários ou trompas de falópio (ou têm suas trompas de falópio amarradas). Todas as mulheres devem ter um resultado negativo no teste de gravidez antes da administração do artigo de teste. As mulheres que são cirurgicamente estéreis devem fornecer documentação do procedimento por um relatório operatório ou por ultrassom.
7. Peso corporal > 50,0 kg para homens e > 50 kg para mulheres e Índice de Massa Corporal (IMC) na faixa de 18,5-30,0 kg/m2, inclusive.
8. O sujeito deve ser, na opinião do Investigador, capaz de participar de todas as avaliações programadas, provavelmente concluir todos os testes necessários e ser compatível.
9. Assuntos é fluente no idioma local.
10. O sujeito concorda em não publicar quaisquer dados médicos pessoais relacionados ao estudo ou informações relacionadas ao estudo em qualquer site ou site de mídia social (por exemplo, Facebook, Twitter, etc.) até que o estudo seja concluído, isso não inclui informações sobre a participação em um estudo clínico em geral.
11. [Parte 2 apenas] Sujeito é capaz de passar por Punção Lombar (LP)

Critério de exclusão:

1. Uma triagem de drogas na urina/teste de hálito de álcool positivo na Triagem ou no Dia -1.
2. Qualquer história de deficiência intelectual ou transtornos psiquiátricos, incluindo transtornos por uso de substâncias, de acordo com os critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais, 5ª Edição (DSM-5), exceto uma história de depressão/ansiedade leve que foi resolvida por pelo menos o últimos 12 meses.
3. Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo, anticorpo de Hepatite C ou teste de anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na Triagem.
4. Níveis de alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase superiores a 1,5 vezes o limite superior do normal (ULN) na triagem ou entre a triagem e a administração da primeira dose.
5. Uso frequente de qualquer produto contendo tabaco (por exemplo, charuto, cigarro ou rapé) ou contendo nicotina (por exemplo, goma de mascar de nicotina, emplastros de nicotina ou outro produto usado para parar de fumar) dentro de 3 meses antes de 1 semana antes do medicamento do estudo administração. O uso frequente é definido como mais de 10 cigarros ou equivalente por semana. O uso de qualquer produto contendo tabaco ou nicotina é proibido a partir de 1 semana antes da administração do medicamento do estudo durante todo o estudo (visita final).
6. Histórico de consumo regular de álcool nos últimos 12 meses, definido como ingestão média semanal de > 21 drinques alcoólicos/semana para homens ou > 14 drinques alcoólicos/semana para mulheres.
7. Consumiu regularmente (por exemplo, mais dias do que não) quantidades excessivas de bebidas contendo xantina (por exemplo, mais de cinco xícaras de café ou o equivalente por dia) dentro de 30 dias antes do Dia -1.
8. Recebeu ou usou um produto experimental (incluindo placebo) ou dispositivo dentro do seguinte período de tempo antes do Dia -1 no estudo atual: 90 dias, 5 meias-vidas ou duas vezes a duração do efeito biológico do produto experimental (o que for mais tempo).
9. Uso de medicamentos prescritos ou não prescritos, vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) dentro de 7 dias (ou 28 dias se o medicamento for um potencial indutor de enzimas hepáticas) ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes para o Dia -1.
10. Histórico de sensibilidade clinicamente significativa a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou seus componentes, ou histórico de medicamentos ou outras alergias que, na opinião do investigador ou do monitor médico, contra-indicam sua participação.
11. Perda de mais de 400 mL de sangue nos 3 meses anteriores ao Dia -1, ou seja, doador de sangue
12. Um teste sérico positivo de gravidez ou lactação.
13. Resultado do teste auditivo considerado inaceitável para avaliação auditiva do ERP P300.
14. Uma história ou presença de qualquer doença, condição ou cirurgia que possa afetar a absorção, distribuição, metabolismo ou excreção do medicamento. Indivíduos com histórico de colecistectomia devem ser excluídos.
15. História ou presença de anormalidade hepática, renal, gastrointestinal, cardiovascular, endócrina, pulmonar, oftalmológica, imunológica, hematológica, dermatológica ou neurológica clinicamente significativa.
16. Uma anormalidade clinicamente significativa no exame físico, exame neurológico, eletrocardiograma (ECG) ou avaliações laboratoriais na triagem ou entre a triagem e a administração da primeira dose.
17. Uma medida corrigida do intervalo QT corrigida de acordo com a regra de Fridericia (QTcF) > 450 ms durante o repouso controlado na triagem ou entre a triagem e a administração da primeira dose, ou história familiar de síndrome do QT longo.
18. Quaisquer anormalidades clinicamente significativas no ritmo, condução ou morfologia do ECG em repouso e quaisquer anormalidades no ECG de 12 derivações que, na opinião do investigador ou do monitor médico, possam interferir na interpretação das alterações do intervalo QTc, incluindo ST- Morfologia da onda T ou hipertrofia ventricular esquerda.
19. Encurtamento do intervalo PR (PQ) < 120 ms (PR < 120 ms, mas > 110 ms é aceitável se não houver evidência de pré-excitação ventricular).
20. Prolongamento do intervalo PR (PQ) (> 220 mseg), bloqueio intermitente de segundo grau (bloqueio de Wenckebach durante o sono ou em repouso profundo não é excludente) ou bloqueio AV de terceiro grau.
21. Bloqueio de ramo completo (BBB) ​​persistente ou intermitente, bloqueio de ramo incompleto (BBI) ou atraso na condução intraventricular (IVCD) com QRS > 120 mseg.
22. Uma anormalidade clinicamente significativa dos sinais vitais na Triagem ou Dia -1 Isso inclui, mas não está limitado ao seguinte, na posição sentada (3 medições, cada 5 minutos de intervalo): (a) pressão arterial sistólica < 90 ou > 140 mmHg , (b) pressão arterial diastólica < 50 ou > 95 mmHg, ou (c) frequência cardíaca < 45 ou > 100 batimentos por minuto.
23. Perda ou ganho de peso significativo (> 10%) nos 30 dias anteriores ao Dia -1
24. Uma história de convulsão.
25. História de traumatismo craniano, com perda de consciência, exceto traumatismo craniano menor ocorrido pelo menos 20 anos antes da primeira dose.
26. Uma história de hipotensão ortostática sintomática (ou seja, síncope postural) ou hipotensão ortostática sintomática na triagem.
27. Uma história de síndrome neuroléptica maligna.
28. História de infecções crônicas do trato urinário.
29. Na opinião do investigador ou do monitor médico, é improvável que o sujeito cumpra o protocolo ou seja inadequado por qualquer motivo, por exemplo, problemas conhecidos com a capacidade de engolir cápsulas de tamanho 00.
30. Atualmente empregado pela Asceneuron SA ou por um centro de ensaio clínico participante deste estudo, ou um parente de primeiro grau de um funcionário da Asceneuron SA ou de um funcionário de um centro de ensaio clínico participante.
31. Acesso venoso insatisfatório.
32. Identificação do risco de suicídio na Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Parte 2 apenas: ECG de exercício anormal em relação à idade.

Parte 3 Apenas:

Critério de inclusão

1. Entre 55-85 anos de idade, inclusive.
2. Comprometimento cognitivo leve devido a DA ou demência de DA leve a moderada, Mini-Exame do Estado Mental (MMSE) 14-27 e Classificação Clínica de Demência (CDR) 0,5, 1 ou 2 na Visita de Triagem.
3. Diagnóstico clínico de comprometimento cognitivo leve ou demência, devido provavelmente à DA, pelos critérios do Revised National Institute on Aging-Alzheimer's Association.
4. Pessoa de apoio/cuidador confiável e capaz.
5. Capaz de passar por punção lombar (LP) e concluir todos os testes e avaliações relacionados ao estudo.
6. Mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa [o último período menstrual ocorreu há pelo menos 12 meses e o FSH na triagem confirma o status pós-menopausa] ou não ter útero, ovários ou trompas de falópio; ou têm suas trompas de falópio amarradas. Todas as mulheres devem ter um resultado negativo no teste de gravidez antes da administração do artigo de teste. As mulheres que são cirurgicamente estéreis devem fornecer documentação do procedimento por um relatório operatório ou por ultrassom.
7. Mulheres e homens com potencial para engravidar com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos altamente eficazes. A contracepção deve consistir em: (1) um preservativo para o participante do sexo masculino ou parceiro de uma participante do sexo feminino, combinado com (2) um método contraceptivo altamente eficaz (por exemplo, um método hormonal associado à supressão da ovulação, um DIU) para a mulher participante ou parceiro de um participante do sexo masculino. A abstinência de relações sexuais heterossexuais só deve ser usada no lugar da contracepção quando isso for consistente com o estilo de vida usual e preferido do participante. Para indivíduos do sexo masculino, a contracepção deve continuar por 90 dias após a última dose de IMP (um ciclo espermático). Indivíduos do sexo masculino devem concordar em abster-se de doar esperma durante esse mesmo período.

8. Sem tratamento ou recebendo tratamento com inibidor da acetilcolinesterase (AChEI), definido como:

   • Indivíduos que estão tomando um AChEI aprovado por pelo menos 2 semanas antes do primeiro biomarcador de triagem para avaliação de eficácia em uma dose que não se prevê que mude durante o período de acompanhamento do estudo, OU
   • Indivíduos que receberam um AChEI no passado e interromperam, por exemplo, devido a problemas de tolerabilidade, pelo menos 5 meias-vidas ou 30 dias antes do primeiro biomarcador de triagem ou avaliação de eficácia, o que for mais longo.

Critério de exclusão:

1. Recebimento de qualquer medicamento ou dispositivo experimental dentro de 8 semanas ou 4 meias-vidas, o que for mais longo, antes da randomização.
2. História de doença cardiovascular ou risco de acidente vascular cerebral ou ataque cardíaco, intervenção vascular periférica, fibrilação atrial, arritmias cardíacas clinicamente relevantes ou hipertensão não controlada.
3. Histórico dentro de 2 anos da triagem ou diagnóstico atual de qualquer um dos seguintes transtornos psiquiátricos: esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, transtorno bipolar I ou abuso ou dependência de álcool de acordo com os critérios do DSM-5.
4. História de perda inexplicável de consciência e convulsões (excluindo convulsões febris infantis)
5. Doenças infecciosas, metabólicas ou sistêmicas em curso que afetam o sistema nervoso central (SNC) (por exemplo, sífilis, hipotireoidismo não tratado, deficiência atual de vitamina B12 ou folato, distúrbios eletrolíticos séricos clinicamente significativos, diabetes mellitus instável (HbA1c > 10,5%); ou outras condições semelhantes.
6. História dentro de 2 anos de triagem, ou diagnóstico atual de uma doença inflamatória crônica (ou seja, artrite reumatóide, lúpus sistêmico, eritematoso, doença de Crohn, etc.).
7. Um antígeno de superfície de Hepatite B positivo, anticorpo de Hepatite C ou teste de anticorpo do Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV) na Triagem.
8. O sujeito recebeu imunização amilóide ou tau ativa a qualquer momento, ou imunização passiva dentro de 12 meses após a triagem.

9. Ingestão de qualquer um dos medicamentos proibidos listados abaixo nos últimos 30 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais longo. Os indivíduos precisam ficar fora da medicação durante o julgamento.

   • Para memantina, é necessário um período sem medicamento de 1 mês entre a última dose recebida e a triagem
   • Anticonvulsivantes
   • Neurolépticos (quetiapina e clozapina são permitidos)
   • Drogas anti-hipertensivas de ação central (por exemplo, clonidina, alfa-metildopa, guanidina ou guanfacina)
   • Imunossupressores ou corticosteroides sistêmicos >10 mg/dia prednisona ou equivalente
   • Anticoagulantes

9. Histórico ou presença de ressonância magnética cerebral indicativa de uma doença neurológica diferente da DA ou qualquer outra anormalidade significativa.

10. O indivíduo tem uma apresentação variante atípica de DA, se conhecida pelo histórico médico, particularmente DA não amnéstica.

11. Histórico de tratamento para câncer nos últimos 2 anos. Indivíduos que foram submetidos à excisão curativa de carcinoma basocelular ou carcinoma espinocelular da pele nos últimos 2 anos são permitidos.

12. Parâmetros de pressão arterial e ECG na Triagem:

• Pressão arterial sistólica sentado < 90 mmHg ou > 150 mmHg; ou pressão arterial diastólica < 50 mmHg ou > 95 mmHg
• Anormalidades de ECG no ECG de triagem, incluindo: anormalidades de condução clinicamente significativas, alterações isquêmicas (por exemplo, infarto do miocárdio com onda Q anterior e/ou ondas ST e T isquêmicas acentuadas), arritmias (por exemplo, arritmias ventriculares ou supraventriculares persistentes ou paroxísticas, incluindo fibrilação atrial) ou outras anormalidades de ECG que representariam risco desnecessário na opinião do investigador

• Intervalo QTc > 450 em homens ou > 470 em mulheres utilizando a correção de Fredericia (QTcF)

  13. ECG de estresse anormal em relação à idade na Triagem.

  14. Insuficiência renal (creatinina sérica >177 μmol/L).

  15. Insuficiência hepática com alanina aminotransferase ou aspartato aminotransferase > 1,5 vezes o limite superior do normal, ou Child-Pugh classe B ou C.

  16. Resultado do teste auditivo considerado inaceitável para avaliação auditiva do ERP P300.

  17. Teste de gravidez de urina ou soro positivo, lactante ou planos de engravidar durante o estudo.

  18. Risco significativo de suicídio conforme avaliado pelo C-SSRS.

  19. Qualquer condição que, no julgamento do investigador, interfira na capacidade de concluir o estudo, represente um risco significativo para a segurança do sujeito ou potencialmente confunda a interpretação dos resultados do estudo, por exemplo, problemas conhecidos com a capacidade de engolir cápsulas de tamanho 5.