Безопасность, переносимость, фармакокинетика и фармакодинамические исследования перорального ASN51 у здоровых субъектов и субъектов с болезнью Альцгеймера

Только часть 1 и часть 2:

Критерии включения:

1. Здоров, как определено следователем на основании медицинского осмотра, включая историю болезни, физикальное обследование, неврологическое обследование, лабораторные анализы и кардиомониторинг. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, выходящим за пределы референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если, по мнению исследователя, обнаружение (а) маловероятно, что представляет дополнительный риск для субъекта, (б) будет не вмешиваться в процедуры исследования или искажать результаты исследования, и (c) не является исключающим в других отношениях (см. Критерии исключения).
2. Мужчины и женщины в возрасте 18-55 лет включительно при скрининге (часть 1) или 55-80 лет включительно при скрининге (часть 2)
3. Субъект должен понимать характер исследования и предоставить подписанное и датированное письменное информированное согласие в соответствии с местным законодательством до проведения любых процедур, связанных с исследованием.
4. Возможность пройти все испытания и оценки, связанные с обучением
5. Женщины (только часть 1) и мужчины детородного возраста, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции. Контрацепция должна состоять из: (1) презерватива для мужчины-участника или партнера женщины-участника в сочетании с (2) высокоэффективным методом контрацепции (например, гормональным методом, связанным с подавлением овуляции, внутриматочной спиралью [ВМС] ) для участника женского пола или партнера участника мужского пола. Воздержание от гетеросексуальных контактов следует использовать вместо контрацепции только в том случае, если это соответствует обычному и предпочтительному образу жизни участника. Для субъектов мужского пола контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней после последней дозы исследуемого лекарственного средства (ИМП, один сперматический цикл). Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.
6. Женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе (последний менструальный период был не менее 12 месяцев назад, и фолликулостимулирующий гормон [ФСГ] при скрининге подтверждает постменопаузальный статус) или не иметь матки, яичников или фаллопиевых труб. (или перевязать фаллопиевы трубы). Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность до введения тестируемого препарата. Женщины, которые хирургически бесплодны, должны предоставить документацию о процедуре в виде оперативного отчета или с помощью УЗИ.
7. Масса тела > 50,0 кг у мужчин и > 50 кг у женщин и индекс массы тела (ИМТ) в пределах 18,5-30,0 кг/м2 включительно.
8. Субъект должен быть, по мнению Исследователя, в состоянии участвовать во всех запланированных оценках, вероятно, пройти все необходимые тесты и, вероятно, соответствовать требованиям.
9. Субъект свободно говорит на местном языке.
10. Субъект соглашается не публиковать какие-либо личные медицинские данные, связанные с исследованием, или информацию, связанную с исследованием, на любом веб-сайте или в социальной сети (например, Facebook, Twitter и т. д.) до завершения испытания, это не включает информацию об участии в клиническом исследовании в целом.
11. [Только часть 2] Субъект может пройти люмбальную пункцию (ЛП).

Критерий исключения:

1. Положительный тест на наркотики в моче/выдыхательный тест на алкоголь при скрининге или в день -1.
2. Любая история умственной отсталости или психических расстройств, включая расстройства, связанные с употреблением психоактивных веществ, в соответствии с критериями Диагностического и статистического руководства по психическим расстройствам, 5-е издание (DSM-5), за исключением легкой депрессии/тревоги в анамнезе, которая была разрешена в течение как минимум последние 12 месяцев.
3. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
4. Уровни аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансферазы более чем в 1,5 раза превышают верхнюю границу нормы (ВГН) при скрининге или между скринингом и введением первой дозы.
5. Частое употребление любого табакосодержащего (например, сигары, сигареты или нюхательного табака) или никотинсодержащего продукта (например, никотиновой жевательной резинки, никотиновых пластырей или другого продукта, используемого для прекращения курения) в течение 3 месяцев до 1 недели до исследуемого препарата администрация. Частое употребление определяется как выкуривание более 10 сигарет или эквивалента в неделю. Использование любого табака или никотинсодержащих продуктов запрещено за 1 неделю до введения исследуемого препарата на протяжении всего исследования (последний визит).
6. История регулярного употребления алкоголя в течение последних 12 месяцев, определяемая как среднее еженедельное потребление > 21 порции алкоголя в неделю для мужчин или > 14 доз алкоголя в неделю для женщин.
7. Регулярное употребление (например, большее количество дней) чрезмерного количества ксантинсодержащих напитков (например, более пяти чашек кофе или эквивалентного количества в день) в течение 30 дней до Дня -1.
8. Получали или использовали исследуемый продукт (включая плацебо) или устройство в течение следующего периода времени до дня -1 в текущем исследовании: 90 дней, 5 периодов полувыведения или удвоенная продолжительность биологического эффекта исследуемого продукта (в зависимости от того, что дольше).
9. Использование отпускаемых по рецепту или без рецепта лекарств, витаминов, трав и пищевых добавок (включая зверобой) в течение 7 дней (или 28 дней, если препарат является потенциальным индуктором печеночных ферментов) или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) до до Дня -1.
10. История клинически значимой чувствительности к любому из исследуемых препаратов или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, является противопоказанием для их участия.
11. Потеря более 400 мл крови в течение 3 месяцев до Дня -1, т.е. донорская кровь
12. Положительный сывороточный тест на беременность или период лактации.
13. Результат проверки слуха признан неприемлемым для слуховой оценки ERP P300.
14. История или наличие любого заболевания, состояния или хирургического вмешательства, которые могут повлиять на всасывание, распределение, метаболизм или выведение лекарственного средства. Субъекты с холецистэктомией в анамнезе должны быть исключены.
15. История или наличие клинически значимого нарушения функции печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой, эндокринной, легочной, офтальмологической, иммунологической, гематологической, дерматологической или неврологической патологии.
16. Клинически значимые отклонения при физикальном обследовании, неврологическом обследовании, электрокардиограмме (ЭКГ) или лабораторных исследованиях при скрининге или между скринингом и введением первой дозы.
17. Скорректированное измерение интервала QT, скорректированное в соответствии с правилом Фридериции (QTcF) > 450 мс во время контролируемого отдыха при скрининге или между скринингом и введением первой дозы, или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT.
18. Любые клинически значимые аномалии ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое и любые аномалии на ЭКГ в 12 отведениях, которые, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, могут мешать интерпретации изменений интервала QTc, включая аномальные ST- Морфология зубца Т или гипертрофия левого желудочка.
19. Укорочение интервала PR (PQ) < 120 мс (PR < 120 мс, но > 110 мс допустимо, если нет признаков преждевременного возбуждения желудочков).
20. Удлинение интервала PR (PQ) (> 220 мс), перемежающаяся вторичная (блок Венкебаха во сне или в глубоком покое не является исключением) или АВ-блокада третьей степени.
21. Стойкая или перемежающаяся полная блокада ножек пучка Гиса (ГНПГ), неполная блокада ножек пучка Гиса (ВНПГ) или задержка внутрижелудочкового проведения (ВЖП) с QRS > 120 мсек.
22. Клинически значимая аномалия основных показателей жизнедеятельности при скрининге или в день -1. Это включает, помимо прочего, следующее в положении сидя (3 измерения, каждое с интервалом 5 минут): (а) систолическое артериальное давление < 90 или > 140 мм рт.ст. , (b) диастолическое артериальное давление < 50 или > 95 мм рт. ст. или (c) частота сердечных сокращений < 45 или > 100 ударов в минуту.
23. Значительная (> 10%) потеря или увеличение веса в течение 30 дней до дня -1
24. История приступа.
25. Травма головы в анамнезе с потерей сознания, за исключением незначительной травмы головы, произошедшей не менее чем за 20 лет до введения первой дозы.
26. Наличие в анамнезе симптоматической ортостатической гипотензии (например, постурального обморока) или симптоматической ортостатической гипотензии при скрининге.
27. Злокачественный нейролептический синдром в анамнезе.
28. Хронические инфекции мочевыводящих путей в анамнезе.
29. Субъект, по мнению исследователя или медицинского наблюдателя, вряд ли будет соблюдать протокол или не подходит по какой-либо причине, например, из-за известных проблем со способностью проглатывать капсулы размера 00.
30. В настоящее время работает в Asceneuron SA или в центре клинических испытаний, участвующем в этом исследовании, или является ближайшим родственником сотрудника Asceneuron SA или сотрудника в участвующем центре клинических испытаний.
31. Неудовлетворительный венозный доступ.
32. Выявление суицидального риска по Колумбийской шкале оценки тяжести суицида (C-SSRS).
33. Только часть 2: аномальная ЭКГ при нагрузке в зависимости от возраста.

Только часть 3:

Критерии включения

1. Возраст от 55 до 85 лет включительно.
2. Легкие когнитивные нарушения из-за болезни Альцгеймера или слабоумия при болезни Альцгеймера, мини-оценка психического состояния (MMSE) 14-27 и клиническая оценка деменции (CDR) 0,5, 1 или 2 на скрининговом визите.
3. Клинический диагноз легких когнитивных нарушений или деменции, вероятно, вследствие БА, по пересмотренным критериям Национального института старения-ассоциации болезни Альцгеймера.
4. Надежный и способный помощник / опекун.
5. Способен пройти люмбальную пункцию (LP) и пройти все тесты и оценки, связанные с исследованием.
6. Женщины, не способные к деторождению, должны быть в постменопаузе [последний менструальный период был не менее 12 месяцев назад, и ФСГ при скрининге подтверждает постменопаузальный статус] или не иметь матки, яичников или фаллопиевых труб; или перевязать фаллопиевы трубы. Все женщины должны иметь отрицательный результат теста на беременность до введения тестируемого препарата. Женщины, которые хирургически бесплодны, должны предоставить документацию о процедуре в виде оперативного отчета или с помощью УЗИ.
7. Женщины и мужчины детородного возраста, имеющие партнеров детородного возраста, должны дать согласие на использование высокоэффективных средств контрацепции. Контрацепция должна состоять из: (1) презерватива для мужчины-участника или партнера женщины-участника в сочетании с (2) высокоэффективным методом контрацепции (например, гормональным методом, связанным с подавлением овуляции, ВМС) для женщины участник или партнер участника мужского пола. Воздержание от гетеросексуальных контактов следует использовать вместо контрацепции только в том случае, если это соответствует обычному и предпочтительному образу жизни участника. Для субъектов мужского пола контрацепция должна продолжаться в течение 90 дней после последней дозы ИМФ (один цикл сперматозоидов). Субъекты мужского пола должны согласиться воздерживаться от донорства спермы в течение этого же периода.

8. Лечение без лечения или лечение стабильным ингибитором ацетилхолинэстеразы (ACChEI), определяемое как:

   • Субъекты, которые принимают одобренный AChEI в течение по крайней мере 2 недель до первого скринингового биомаркера для оценки эффективности в дозе, которая, как ожидается, не изменится в течение периода последующего наблюдения, ИЛИ
   • Субъекты, которые получали AChEI в прошлом и прекратили прием, например, из-за проблем с переносимостью, по крайней мере, за 5 периодов полувыведения или за 30 дней до первого скринингового биомаркера или оценки эффективности, в зависимости от того, что дольше.

Критерий исключения:

1. Получение любого исследуемого препарата или устройства в течение 8 недель или 4 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше, до рандомизации.
2. Сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе или риск инсульта или сердечного приступа, вмешательства на периферических сосудах, мерцательная аритмия, клинически значимые сердечные аритмии или неконтролируемая артериальная гипертензия.
3. История в течение 2 лет после скрининга или текущий диагноз любого из следующих психических расстройств: шизофрения, шизоаффективное расстройство, биполярное расстройство I или злоупотребление алкоголем или зависимость в соответствии с критериями DSM-5.
4. История необъяснимой потери сознания и судорог (за исключением фебрильных судорог у младенцев)
5. Текущие инфекционные, метаболические или системные заболевания, поражающие центральную нервную систему (ЦНС) (например, сифилис, нелеченный гипотиреоз, текущая недостаточность витамина B12 или фолиевой кислоты, потенциально клинически значимые электролитные нарушения сыворотки, нестабильный сахарный диабет (HbA1c > 10,5%); или другие подобные условия.
6. Анамнез в течение 2 лет после скрининга или текущий диагноз хронического воспалительного заболевания (например, ревматоидный артрит, системная волчанка, эритематоз, болезнь Крона и т. д.).
7. Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В, антитела к гепатиту С или антитела к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ) при скрининге.
8. Субъект получил активную амилоидную или тау-иммунизацию в любое время или пассивную иммунизацию в течение 12 месяцев после скрининга.

9. Прием любого из запрещенных препаратов, перечисленных ниже, в течение последних 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше. Субъекты должны воздерживаться от приема лекарств во время испытания.

   • Для мемантина требуется 1-месячный период без приема препарата между последней полученной дозой и скринингом.
   • Противосудорожные препараты
   • Нейролептики (разрешены кветиапин и клозапин)
   • Антигипертензивные препараты центрального действия (например, клонидин, альфа-метилдофа, гуанидин или гуанфацин)
   • Иммунодепрессанты или системные кортикостероиды > 10 мг/день преднизолон или эквивалент
   • Антикоагулянты

9. История или наличие МРТ головного мозга, указывающего на неврологическое заболевание, отличное от БА, или любую другую значительную аномалию.

10. У субъекта атипичный вариант БА, если он известен из анамнеза, особенно неамнестическая БА.

11. История лечения рака в течение последних 2 лет. Допускаются субъекты, перенесшие радикальное иссечение базально-клеточной или плоскоклеточной карциномы кожи в течение последних 2 лет.

12. Показатели артериального давления и ЭКГ при скрининге:

• Систолическое артериальное давление сидя < 90 мм рт. ст. или > 150 мм рт. ст.; или диастолическое артериальное давление < 50 мм рт.ст. или > 95 мм рт.ст.
• Нарушения ЭКГ на скрининговой ЭКГ, включая: клинически значимые нарушения проводимости, ишемические изменения (например, предшествующий инфаркт миокарда с зубцом Q и/или выраженные ишемические зубцы ST и T), аритмии (например, персистирующие или пароксизмальные желудочковые или наджелудочковые аритмии, включая мерцательная аритмия) или другие отклонения ЭКГ, которые, по мнению исследователя, могут представлять ненужный риск.

• Интервал QTc > 450 у мужчин или > 470 у женщин с использованием коррекции Фредерисии (QTcF)

  13. Аномальная стрессовая ЭКГ в зависимости от возраста при скрининге.

  14. Почечная недостаточность (креатинин сыворотки >177 мкмоль/л).

  15. Печеночная недостаточность с аланинаминотрансферазой или аспартатаминотрансферазой более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы или класс B или C по Чайлд-Пью.

  16. Результат проверки слуха считается неприемлемым для слуховой оценки ERP P300.

  17. Положительный тест мочи или сыворотки на беременность, кормление грудью или планирование беременности во время исследования.

  18. Значительный риск самоубийства по оценке C-SSRS.

  19. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать возможности завершить исследование, создать значительный риск для безопасности субъекта или потенциально исказить результаты исследования, например, известные проблемы со способностью проглатывать капсулы размера 5.