Veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetische en farmacodynamische studie van orale ASN51 bij gezonde proefpersonen en proefpersonen met de ziekte van Alzheimer

Alleen deel 1 en deel 2:

Inclusiecriteria:

1. Gezond zoals vastgesteld door de Onderzoeker, op basis van een medische evaluatie inclusief anamnese, lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, laboratoriumtesten en hartbewaking. Een proefpersoon met een klinische afwijking of laboratoriumparameters buiten het referentiebereik voor de onderzochte populatie mag alleen worden opgenomen als, naar de mening van de onderzoeker, het onwaarschijnlijk is dat de bevinding een extra risico voor de proefpersoon met zich meebrengt, (b) niet interfereren met studieprocedures of studieresultaten verwarren, en (c) niet anderszins uitsluitend is (zie Uitsluitingscriteria).
2. Mannen en vrouwen van 18 t/m 55 jaar bij Screening (Deel 1) of 55 t/m 80 jaar bij Screening (Deel 2)
3. De proefpersoon moet de aard van het onderzoek begrijpen en ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemming geven in overeenstemming met de lokale regelgeving voordat studiegerelateerde procedures worden uitgevoerd.
4. In staat om alle studiegerelateerde testen en evaluaties af te ronden
5. Vrouwen (alleen Deel 1) en mannen in de vruchtbare leeftijd met partners in de vruchtbare leeftijd moeten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken. Anticonceptie moet bestaan ​​uit: (1) een condoom voor de mannelijke deelnemer of partner van een vrouwelijke deelnemer, gecombineerd met (2) een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. een hormonale methode die de ovulatie onderdrukt, een spiraaltje [IUD] ) voor de vrouwelijke deelnemer of partner van een mannelijke deelnemer. Onthouding van heteroseksuele omgang mag alleen worden gebruikt in plaats van anticonceptie als dit in overeenstemming is met de gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de deelnemer. Voor mannelijke proefpersonen moet de anticonceptie gedurende 90 dagen na de laatste dosis van het geneesmiddel voor onderzoek worden voortgezet (IMP, één zaadcyclus). Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen gedurende dezelfde periode af te zien van spermadonatie.
6. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten postmenopauzaal zijn (de laatste menstruatie was minstens 12 maanden geleden en het follikelstimulerend hormoon [FSH] bij screening bevestigt de postmenopauzale status), of ze hebben geen baarmoeder, eierstokken of eileiders (of hun eileiders laten afbinden). Alle vrouwen moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben voordat het testartikel wordt toegediend. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een operatieverslag of echografie.
7. Lichaamsgewicht > 50,0 kg voor mannen en > 50 kg voor vrouwen en Body Mass Index (BMI) binnen het bereik van 18,5-30,0 kg/m2, inclusief.
8. De proefpersoon moet, naar de mening van de onderzoeker, in staat zijn om deel te nemen aan alle geplande evaluaties, waarschijnlijk alle vereiste tests voltooien en waarschijnlijk compliant zijn.
9. Onderwerpen spreekt vloeiend de lokale taal.
10. De proefpersoon stemt ermee in om geen persoonlijke medische gegevens met betrekking tot de studie of informatie met betrekking tot de studie op een website of sociale mediasite (bijv. Facebook, Twitter, enz.) te plaatsen totdat de studie is voltooid, dit omvat geen informatie over deelname in een klinische studie in het algemeen.
11. [Alleen deel 2] Proefpersoon kan lumbaalpunctie (LP) ondergaan

Uitsluitingscriteria:

1. Een positieve urinedrugscreening/alcoholademtest op screening of dag -1.
2. Elke voorgeschiedenis van een verstandelijke beperking of psychiatrische stoornissen, inclusief stoornissen in het gebruik van middelen, volgens de criteria van de Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition (DSM-5), behalve een voorgeschiedenis van milde depressie/angst die gedurende ten minste de afgelopen 12 maanden.
3. Een positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen-, hepatitis C-antilichaam- of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) antilichaamtest bij screening.
4. Alanineaminotransferase- of aspartaataminotransferasespiegels hoger dan 1,5 keer de bovengrens van normaal (ULN) bij screening of tussen screening en toediening van de eerste dosis.
5. Frequent gebruik van tabaksbevattende (bijv. sigaren, sigaretten of snuiftabak) of nicotinebevattende producten (bijv. nicotinekauwgom, nicotinepleisters of andere producten die worden gebruikt om te stoppen met roken) binnen 3 maanden voorafgaand aan 1 week voorafgaand aan het onderzoeksgeneesmiddel administratie. Frequent gebruik wordt gedefinieerd als meer dan 10 sigaretten of equivalent per week. Het gebruik van tabaks- of nicotinebevattende producten is verboden vanaf 1 week voorafgaand aan de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel tijdens het onderzoek (laatste bezoek).
6. Geschiedenis van regelmatig alcoholgebruik in de afgelopen 12 maanden, gedefinieerd als een gemiddelde wekelijkse inname van >21 alcoholische dranken/week voor mannen of >14 alcoholische dranken/week voor vrouwen.
7. Regelmatig (bijv. meer dagen wel dan niet) overmatige hoeveelheden xanthine-bevattende dranken geconsumeerd (bijv. meer dan vijf koppen koffie of het equivalent daarvan per dag) binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag -1.
8. Een onderzoeksproduct (inclusief placebo) of hulpmiddel ontvangen of gebruikt binnen de volgende periode voorafgaand aan dag -1 in het huidige onderzoek: 90 dagen, 5 halfwaardetijden of tweemaal de duur van het biologische effect van het onderzoeksproduct (welke van de twee ook is). langer).
9. Gebruik van geneesmiddelen op recept of zonder recept, vitamines, kruiden en voedingssupplementen (inclusief sint-janskruid) binnen 7 dagen (of 28 dagen als het geneesmiddel een potentiële leverenzyminductor is) of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voorafgaand tot Dag -1.
10. Geschiedenis van klinisch significante gevoeligheid voor een van de onderzoeksmedicijnen, of componenten daarvan of een geschiedenis van medicijn- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.
11. Verlies van meer dan 400 ml bloed binnen 3 maanden voorafgaand aan dag -1, d.w.z. bloeddonor
12. Een positieve serumzwangerschapstest of lactatie.
13. Gehoortestresultaat als onaanvaardbaar beschouwd voor auditieve ERP P300-beoordeling.
14. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een ziekte, aandoening of operatie die waarschijnlijk de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen beïnvloedt. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van cholecystectomie moeten worden uitgesloten.
15. Een voorgeschiedenis of aanwezigheid van een klinisch significante hepatische, renale, gastro-intestinale, cardiovasculaire, endocriene, pulmonale, oftalmologische, immunologische, hematologische, dermatologische of neurologische afwijking.
16. Een klinisch significante afwijking bij lichamelijk onderzoek, neurologisch onderzoek, elektrocardiogram (ECG) of laboratoriumonderzoek bij screening of tussen screening en toediening van de eerste dosis.
17. Een gecorrigeerde meting van het QT-interval gecorrigeerd volgens de Fridericia-regel (QTcF) > 450 msec tijdens gecontroleerde rust bij screening of tussen screening en toediening van de eerste dosis, of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom.
18. Alle klinisch significante afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle afwijkingen in het 12-afleidingen ECG die, naar het oordeel van de onderzoeker of medische monitor, de interpretatie van QTc-intervalveranderingen kunnen verstoren, waaronder abnormale ST- T-golfmorfologie of linkerventrikelhypertrofie.
19. PR (PQ)-intervalverkorting < 120 msec (PR < 120 msec maar > 110 msec is acceptabel als er geen bewijs is van ventriculaire pre-excitatie).
20. PR (PQ) intervalverlenging (> 220 msec), intermitterend tweede- (Wenckebach-blok tijdens slaap of diepe rust is geen uitsluiting) of derdegraads AV-blok.
21. Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 120 msec.
22. Een klinisch significante afwijking van de vitale functies bij screening of dag -1 Dit omvat, maar is niet beperkt tot, het volgende, in zittende positie (3 metingen, elke 5 minuten na elkaar): (a) systolische bloeddruk < 90 of > 140 mmHg , (b) diastolische bloeddruk < 50 of > 95 mmHg, of (c) hartslag < 45 of > 100 slagen per minuut.
23. Aanzienlijk (> 10%) gewichtsverlies of gewichtstoename binnen 30 dagen voorafgaand aan Dag -1
24. Een geschiedenis van inbeslagname.
25. Een voorgeschiedenis van hoofdtrauma, met bewustzijnsverlies, met uitzondering van licht hoofdtrauma dat minstens 20 jaar vóór de eerste dosis optrad.
26. Een voorgeschiedenis van symptomatische orthostatische hypotensie (d.w.z. posturale syncope) of symptomatische orthostatische hypotensie bij screening.
27. Een geschiedenis van maligne neurolepticasyndroom.
28. Een geschiedenis van chronische urineweginfecties.
29. Het is naar de mening van de onderzoeker of medische waarnemer onwaarschijnlijk dat de proefpersoon het protocol naleeft of om welke reden dan ook ongeschikt is, bijvoorbeeld bekende problemen met het vermogen om capsules van maat 00 te slikken.
30. Momenteel in dienst bij Asceneuron SA of bij een klinische proeflocatie die aan deze studie deelneemt, of een eerstegraads familielid van een medewerker van Asceneuron SA of een werknemer bij een deelnemende klinische proeflocatie.
31. Onvoldoende veneuze toegang.
32. Identificatie van zelfmoordrisico in de Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Alleen deel 2: Abnormaal inspannings-ECG in relatie tot leeftijd.

Alleen deel 3:

Inclusiecriteria

1. Tussen 55-85 jaar, inclusief.
2. Lichte cognitieve stoornissen als gevolg van AD of milde tot matige AD-dementie, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 en Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 of 2 bij het screeningsbezoek.
3. Klinische diagnose van milde cognitieve stoornissen of dementie, waarschijnlijk als gevolg van AD, door herziene criteria van het National Institute on Aging-Alzheimer's Association.
4. Betrouwbare en capabele ondersteuner / verzorger.
5. In staat om lumbale punctie (LP) te ondergaan en alle studiegerelateerde tests en evaluaties te voltooien.
6. Vrouwen die geen kinderen kunnen krijgen, moeten postmenopauzaal zijn [de laatste menstruatie was minstens 12 maanden geleden en FSH bij screening bevestigt postmenopauzale status], of hebben geen baarmoeder, eierstokken of eileiders; of hun eileiders laten afbinden. Alle vrouwen moeten een negatief resultaat van de zwangerschapstest hebben voordat het testartikel wordt toegediend. Vrouwen die chirurgisch steriel zijn, moeten de procedure documenteren door middel van een operatieverslag of echografie.
7. Vrouwen en mannen in de vruchtbare leeftijd met partners in de vruchtbare leeftijd moeten instemmen met het gebruik van zeer effectieve anticonceptie. Anticonceptie zou moeten bestaan ​​uit: (1) een condoom voor de mannelijke deelnemer of partner van een vrouwelijke deelnemer, gecombineerd met (2) een zeer effectieve anticonceptiemethode (bijv. een hormonale methode geassocieerd met onderdrukking van de ovulatie, een spiraaltje) voor de vrouw deelnemer of partner van een mannelijke deelnemer. Onthouding van heteroseksuele omgang mag alleen worden gebruikt in plaats van anticonceptie als dit in overeenstemming is met de gebruikelijke en geprefereerde levensstijl van de deelnemer. Voor mannelijke proefpersonen moet de anticonceptie gedurende 90 dagen na de laatste dosis IMP (één zaadcyclus) worden voortgezet. Mannelijke proefpersonen dienen ermee in te stemmen gedurende dezelfde periode af te zien van spermadonatie.

8. Behandelingsvrij of stabiel behandeld met acetylcholinesteraseremmer (AChEI), gedefinieerd als:

   • Proefpersonen die een goedgekeurde AChEI gebruiken gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de eerste screening-biomarker voor beoordeling van de werkzaamheid in een dosis waarvan niet wordt verwacht dat deze zal veranderen tijdens de follow-upperiode van het onderzoek, OF
   • Proefpersonen die in het verleden een AChEI hebben gekregen en daarmee zijn gestopt, bijvoorbeeld vanwege verdraagbaarheidsproblemen, ten minste 5 halfwaardetijden of 30 dagen vóór de eerste screening-biomarker of beoordeling van de werkzaamheid, afhankelijk van wat langer is.

Uitsluitingscriteria:

1. Ontvangst van elk onderzoeksgeneesmiddel of -apparaat binnen 8 weken of 4 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is, voorafgaand aan randomisatie.
2. Voorgeschiedenis van hart- en vaatziekten of risico op beroerte of hartaanval, perifere vasculaire interventie, boezemfibrilleren, klinisch relevante hartritmestoornissen of ongecontroleerde hypertensie.
3. Geschiedenis binnen 2 jaar na screening, of huidige diagnose van een van de volgende psychiatrische stoornissen: schizofrenie, schizoaffectieve stoornis, bipolaire stoornis I, of alcoholmisbruik of afhankelijkheid volgens DSM-5-criteria.
4. Geschiedenis van onverklaarbaar bewustzijnsverlies en toevallen (met uitzondering van koortsstuipen bij zuigelingen)
5. Aanhoudende infectieuze, metabole of systemische ziekten die het centrale zenuwstelsel (CZS) aantasten (bijv. syfilis, onbehandelde hypothyreoïdie, bestaande vitamine B12- of foliumzuurdeficiëntie, potentieel klinisch significante serumelektrolytenstoornissen, instabiele diabetes mellitus (HbA1c > 10,5%); of andere soortgelijke voorwaarden.
6. Geschiedenis binnen 2 jaar na screening, of huidige diagnose van een chronische ontstekingsziekte (d.w.z. reumatoïde artritis, systemische lupus, erythematosus, ziekte van Crohn, enz.).
7. Een positieve hepatitis B-oppervlakte-antigeen-, hepatitis C-antilichaam- of humaan immunodeficiëntievirus (hiv) antilichaamtest bij screening.
8. De proefpersoon heeft op enig moment actieve amyloïde- of tau-immunisatie ontvangen, of passieve immunisatie binnen 12 maanden na screening.

9. Inname van een van de hieronder vermelde verboden medicijnen in de afgelopen 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is. Proefpersonen moeten tijdens de proef van de medicatie afblijven.

   • Voor memantine is een medicijnvrije periode van 1 maand vereist tussen de laatste ontvangen dosis en de screening
   • Anticonvulsiva
   • Neuroleptica (quetiapine en clozapine zijn toegestaan)
   • Centraal actieve antihypertensiva (bijv. Clonidine, alfa-methyldopa, guanidine of guanfacine)
   • Immunosuppressiva of systemische corticosteroïden >10 mg/dag prednison of equivalent
   • Anticoagulantia

9. Voorgeschiedenis of aanwezigheid van MRI-scans van de hersenen die wijzen op een andere neurologische aandoening dan AD of een andere significante afwijking.

10. Proefpersoon heeft een atypische variant van AD, indien bekend uit de medische geschiedenis, in het bijzonder niet-amnestische AD.

11. Voorgeschiedenis van behandeling van kanker in de afgelopen 2 jaar. Proefpersonen die in de afgelopen 2 jaar curatieve excisie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid hebben ondergaan, zijn toegestaan.

12. Bloeddruk en ECG-parameters bij screening:

• Zittende systolische bloeddruk < 90 mmHg of > 150 mmHg; of diastolische bloeddruk < 50 mmHg of > 95 mmHg
• ECG-afwijkingen op het screenings-ECG, waaronder: klinisch significante geleidingsafwijkingen, ischemische veranderingen (bijv. eerder Q-golf-myocardinfarct en/of gemarkeerde ischemische ST- en T-golf), aritmieën (bijv. aanhoudende of paroxismale ventriculaire of supraventriculaire aritmieën, waaronder boezemfibrilleren), of andere ECG-afwijkingen die naar de mening van de onderzoeker een onnodig risico zouden vormen

• QTc-interval > 450 bij mannen of > 470 bij vrouwen met Fredericia's correctie (QTcF)

  13. Abnormaal stress-ECG in relatie tot leeftijd bij screening.

  14. Nierinsufficiëntie (serumcreatinine >177 μmol/L).

  15. Leverinsufficiëntie met alanineaminotransferase of aspartaataminotransferase > 1,5 maal de bovengrens van normaal, of Child-Pugh klasse B of C.

  16. Resultaat gehoortest wordt als onaanvaardbaar beschouwd voor auditieve ERP P300-beoordeling.

  17. Positieve urine- of serumzwangerschapstest, borstvoeding of plannen om zwanger te worden tijdens de proef.

  18. Aanzienlijk zelfmoordrisico zoals beoordeeld door C-SSRS.

  19. Elke omstandigheid die naar het oordeel van de onderzoeker het vermogen om het onderzoek af te ronden zou belemmeren, een aanzienlijk risico zou vormen voor de veiligheid van de proefpersoon, of mogelijk de interpretatie van de onderzoeksresultaten zou kunnen verwarren, bijv. bekende problemen met het vermogen om capsules van maat 5 te slikken.