Studio sulla sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica e farmacodinamica dell'ASN51 orale in soggetti sani e soggetti con malattia di Alzheimer

Solo Parte 1 e Parte 2:

Criterio di inclusione:

1. Sano come determinato dall'investigatore, sulla base di una valutazione medica che include anamnesi, esame fisico, esame neurologico, test di laboratorio e monitoraggio cardiaco. Un soggetto con un'anomalia clinica o parametri di laboratorio al di fuori dell'intervallo di riferimento per la popolazione studiata può essere incluso solo se, a giudizio dello sperimentatore, è improbabile che il risultato (a) introduca rischi aggiuntivi per il soggetto, (b) lo farà non interferire con le procedure dello studio o confondere i risultati dello studio, e (c) non è altrimenti escludente (vedere Criteri di esclusione).
2. Uomini e donne di età compresa tra 18 e 55 anni inclusi allo Screening (Parte 1) o 55-80 anni inclusi allo Screening (Parte 2)
3. - Il soggetto deve comprendere la natura dello studio e fornire un consenso informato scritto firmato e datato in conformità con le normative locali prima dello svolgimento di qualsiasi procedura correlata allo studio.
4. In grado di completare tutti i test e le valutazioni relativi allo studio
5. Le donne (solo parte 1) e gli uomini in età fertile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace. La contraccezione dovrebbe consistere in: (1) un preservativo per il partecipante maschio o il partner di una partecipante femmina, combinato con (2) un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, un metodo ormonale associato alla soppressione dell'ovulazione, un dispositivo intrauterino [IUD] ) per la partecipante donna o il partner di un partecipante uomo. L'astinenza dai rapporti eterosessuali dovrebbe essere utilizzata al posto della contraccezione solo quando ciò è coerente con lo stile di vita abituale e preferito del partecipante. Per i soggetti di sesso maschile, la contraccezione deve continuare per 90 giorni dopo l'ultima dose del medicinale sperimentale (IMP, un ciclo spermatico). I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo.
6. Le donne in età non fertile devono essere in post-menopausa (l'ultimo periodo mestruale risale ad almeno 12 mesi fa e l'ormone follicolo-stimolante [FSH] allo screening conferma lo stato post-menopausa) o non hanno utero, ovaie o tube di Falloppio (o hanno le loro tube di Falloppio legate). Tutte le donne devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima della somministrazione dell'articolo di prova. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire la documentazione della procedura mediante referto operatorio o ecografia.
7. Peso corporeo > 50,0 kg per gli uomini e > 50 kg per le donne e indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 30,0 kg/m2, compreso.
8. Il soggetto deve essere, secondo l'opinione dello sperimentatore, in grado di partecipare a tutte le valutazioni programmate, in grado di completare tutti i test richiesti e di essere conforme.
9. I soggetti parlano fluentemente la lingua locale.
10. Il soggetto accetta di non pubblicare dati medici personali relativi allo studio o informazioni relative allo studio su qualsiasi sito Web o sito di social media (ad es. Facebook, Twitter, ecc.) fino al completamento della sperimentazione, questo non include informazioni sulla partecipazione in uno studio clinico in generale.
11. [Solo parte 2] Il soggetto è in grado di sottoporsi a puntura lombare (LP)

Criteri di esclusione:

1. Uno screening antidroga sulle urine positivo/test dell'alito alcolico allo screening o al giorno -1.
2. Qualsiasi storia di disabilità intellettiva o disturbi psichiatrici, inclusi i disturbi da uso di sostanze, secondo i criteri del Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-5), ad eccezione di una storia di lieve depressione/ansia che sia stata risolta per almeno il ultimi 12 mesi.
3. Un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
4. Livelli di alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi superiori a 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) allo screening o tra lo screening e la somministrazione della prima dose.
5. Uso frequente di qualsiasi prodotto contenente tabacco (ad es. sigaro, sigaretta o tabacco da fiuto) o contenente nicotina (ad es. gomme da masticare alla nicotina, cerotti alla nicotina o altri prodotti usati per smettere di fumare) nei 3 mesi precedenti a 1 settimana prima del farmaco oggetto dello studio amministrazione. L'uso frequente è definito come più di 10 sigarette o equivalenti a settimana. L'uso di qualsiasi prodotto contenente tabacco o nicotina è vietato da 1 settimana prima della somministrazione del farmaco in studio durante lo studio (visita finale).
6. Anamnesi di consumo regolare di alcol negli ultimi 12 mesi, definita come assunzione media settimanale di >21 bevande alcoliche/settimana per gli uomini o >14 bevande alcoliche/settimana per le donne.
7. Quantità eccessive di bevande contenenti xantina (ad esempio, più di cinque tazze di caffè o l'equivalente al giorno) consumate regolarmente (ad esempio, più giorni che no) entro 30 giorni prima del Giorno -1.
8. Ricevuto o utilizzato un prodotto sperimentale (incluso il placebo) o un dispositivo entro il seguente periodo di tempo prima del Giorno -1 nello studio in corso: 90 giorni, 5 emivite o il doppio della durata dell'effetto biologico del prodotto sperimentale (a seconda di quale sia più a lungo).
9. Uso di farmaci con o senza prescrizione medica, vitamine, integratori a base di erbe e dietetici (inclusa l'erba di San Giovanni) entro 7 giorni (o 28 giorni se il farmaco è un potenziale induttore degli enzimi epatici) o 5 emivite (qualunque sia la più lunga) prima al giorno -1.
10. Storia di sensibilità clinicamente significativa a uno qualsiasi dei farmaci in studio, o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del monitor medico, controindica la loro partecipazione.
11. Perdita di oltre 400 ml di sangue entro 3 mesi prima del giorno -1, ovvero donatore di sangue
12. Un test di gravidanza siero positivo o allattamento.
13. Risultato del test dell'udito considerato inaccettabile per la valutazione uditiva ERP P300.
14. Una storia o la presenza di qualsiasi malattia, condizione o intervento chirurgico che possa influenzare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione del farmaco. I soggetti con una storia di colecistectomia dovrebbero essere esclusi.
15. Anamnesi o presenza di un'anomalia epatica, renale, gastrointestinale, cardiovascolare, endocrina, polmonare, oftalmologica, immunologica, ematologica, dermatologica o neurologica clinicamente significativa.
16. Un'anomalia clinicamente significativa all'esame obiettivo, all'esame neurologico, all'elettrocardiogramma (ECG) o alle valutazioni di laboratorio durante lo screening o tra lo screening e la prima somministrazione della dose.
17. Una misurazione corretta dell'intervallo QT corretta secondo la regola di Fridericia (QTcF) > 450 msec durante il riposo controllato allo screening o tra lo screening e la prima somministrazione della dose, o storia familiare di sindrome del QT lungo.
18. Qualsiasi anomalia clinicamente significativa nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo e qualsiasi anomalia nell'ECG a 12 derivazioni che, a giudizio dello sperimentatore o del monitor medico, può interferire con l'interpretazione delle variazioni dell'intervallo QTc, comprese le anomalie del tratto ST- Morfologia dell'onda T o ipertrofia ventricolare sinistra.
19. Accorciamento dell'intervallo PR (PQ) < 120 msec (PR < 120 msec ma > 110 msec è accettabile se non c'è evidenza di preeccitazione ventricolare).
20. Prolungamento dell'intervallo PR (PQ) (> 220 msec), blocco AV intermittente di secondo grado (il blocco di Wenckebach durante il sonno o il riposo profondo non è escluso) o blocco AV di terzo grado.
21. Blocco di branca completo persistente o intermittente (BBB), blocco di branca incompleto (IBBB) o ritardo di conduzione intraventricolare (IVCD) con QRS > 120 msec.
22. Un'anomalia dei segni vitali clinicamente significativa allo screening o al giorno -1 Ciò include, ma non si limita a, quanto segue, in posizione seduta (3 misurazioni, ciascuna a distanza di 5 minuti): (a) pressione arteriosa sistolica < 90 o > 140 mmHg , (b) pressione arteriosa diastolica < 50 o > 95 mmHg, o (c) frequenza cardiaca < 45 o > 100 battiti al minuto.
23. Perdita o aumento di peso significativo (> 10%) entro 30 giorni prima del giorno -1
24. Una storia di sequestro.
25. Una storia di trauma cranico, con perdita di coscienza, ad eccezione di trauma cranico minore verificatosi almeno 20 anni prima della prima dose.
26. Una storia di ipotensione ortostatica sintomatica (cioè sincope posturale) o ipotensione ortostatica sintomatica allo screening.
27. Una storia di sindrome neurolettica maligna.
28. Una storia di infezioni croniche del tratto urinario.
29. Il soggetto è, secondo l'opinione dell'investigatore o del monitor medico, improbabile che rispetti il ​​protocollo o non è idoneo per qualsiasi motivo, ad esempio, problemi noti con la capacità di deglutire capsule di misura 00.
30. Attualmente impiegato da Asceneuron SA o da un sito di sperimentazione clinica che partecipa a questo studio, o un parente di primo grado di un dipendente di Asceneuron SA o di un dipendente presso un sito di sperimentazione clinica partecipante.
31. Accesso venoso insoddisfacente.
32. Identificazione del rischio di suicidio nella Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS).
33. Solo parte 2: ECG da sforzo anormale in relazione all'età.

Solo parte 3:

Criterio di inclusione

1. Tra i 55 e gli 85 anni inclusi.
2. Compromissione cognitiva lieve dovuta a AD o demenza AD da lieve a moderata, Mini-Mental State Examination (MMSE) 14-27 e Clinical Dementia Rating (CDR) 0,5, 1 o 2 alla visita di screening.
3. Diagnosi clinica di decadimento cognitivo lieve o demenza, dovuto probabilmente all'AD, secondo i criteri dell'Associazione nazionale rivista sull'invecchiamento-Alzheimer.
4. Persona / caregiver di supporto affidabile e capace.
5. In grado di sottoporsi a puntura lombare (LP) e completare tutti i test e le valutazioni relativi allo studio.
6. Le donne in età non fertile devono essere in post-menopausa [l'ultimo periodo mestruale risale ad almeno 12 mesi fa e l'FSH allo screening conferma lo stato post-menopausa] o non hanno utero, ovaie o tube di Falloppio; o farsi legare le tube di Falloppio. Tutte le donne devono avere un risultato negativo del test di gravidanza prima della somministrazione dell'articolo di prova. Le donne chirurgicamente sterili devono fornire la documentazione della procedura mediante referto operatorio o ecografia.
7. Le donne e gli uomini in età fertile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace. La contraccezione dovrebbe consistere in: (1) un preservativo per il partecipante maschio o il partner di una partecipante femmina, combinato con (2) un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, un metodo ormonale associato alla soppressione dell'ovulazione, uno IUD) per la femmina partecipante o partner di un partecipante maschio. L'astinenza dai rapporti eterosessuali dovrebbe essere utilizzata al posto della contraccezione solo quando ciò è coerente con lo stile di vita abituale e preferito del partecipante. Per i soggetti di sesso maschile, la contraccezione deve continuare per 90 giorni dopo l'ultima dose di IMP (un ciclo spermatico). I soggetti di sesso maschile devono accettare di astenersi dalla donazione di sperma durante lo stesso periodo.

8. Trattamento libero da trattamento o in trattamento con un inibitore stabile dell'acetilcolinesterasi (AChEI), definito come:

   • Soggetti che stanno assumendo un AChEI approvato per almeno 2 settimane prima del primo biomarcatore di screening per la valutazione dell'efficacia a una dose che non si prevede possa cambiare durante il periodo di follow-up dello studio, OPPURE
   • Soggetti che hanno ricevuto un AChEI in passato e lo hanno interrotto, ad esempio, a causa di problemi di tollerabilità, almeno 5 emivite o 30 giorni prima del primo biomarcatore di screening o valutazione dell'efficacia, a seconda di quale sia il più lungo.

Criteri di esclusione:

1. Ricezione di qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 8 settimane o 4 emivite, a seconda di quale sia la più lunga, prima della randomizzazione.
2. Storia di malattie cardiovascolari o rischio di ictus o infarto, intervento vascolare periferico, fibrillazione atriale, aritmie cardiache clinicamente rilevanti o ipertensione incontrollata.
3. Storia entro 2 anni dallo screening o diagnosi attuale di uno qualsiasi dei seguenti disturbi psichiatrici: schizofrenia, disturbo schizoaffettivo, disturbo bipolare I o abuso o dipendenza da alcol secondo i criteri del DSM-5.
4. Anamnesi di inspiegabile perdita di coscienza e convulsioni (escluse le convulsioni febbrili infantili)
5. Malattie infettive, metaboliche o sistemiche in corso che interessano il sistema nervoso centrale (SNC) (ad es. sifilide, ipotiroidismo non trattato, carenza attuale di vitamina B12 o folati, disturbi elettrolitici sierici potenzialmente clinicamente significativi, diabete mellito instabile (HbA1c > 10,5%); o altre condizioni simili.
6. Anamnesi entro 2 anni dallo screening o diagnosi attuale di una malattia infiammatoria cronica (ad esempio artrite reumatoide, lupus sistemico, eritematoso, morbo di Crohn, ecc.).
7. Un test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B, l'anticorpo dell'epatite C o il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) allo screening.
8. Il soggetto ha ricevuto l'immunizzazione attiva contro l'amiloide o la tau in qualsiasi momento o l'immunizzazione passiva entro 12 mesi dallo screening.

9. Assunzione di uno qualsiasi dei farmaci proibiti elencati di seguito negli ultimi 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga. I soggetti devono stare fuori dal farmaco durante il processo.

   • Per la memantina è richiesto un periodo di 1 mese senza droga tra l'ultima dose ricevuta e lo Screening
   • Anticonvulsivanti
   • Neurolettici (quetiapina e clozapina sono consentiti)
   • Farmaci antiipertensivi attivi a livello centrale (ad es. clonidina, alfa-metildopa, guanidina o guanfacina)
   • Immunosoppressori o corticosteroidi sistemici >10 mg/die di prednisone o equivalente
   • Anticoagulanti

9. Anamnesi o presenza di scansioni MRI cerebrali indicative di una malattia neurologica diversa dall'AD o di qualsiasi altra anomalia significativa.

10. Il soggetto ha una presentazione variante atipica di AD, se nota dall'anamnesi, in particolare AD non amnesico.

11. Storia del trattamento per il cancro negli ultimi 2 anni. Sono ammessi soggetti sottoposti a escissione curativa di carcinoma a cellule basali o carcinoma a cellule squamose della pelle negli ultimi 2 anni.

12. Parametri della pressione arteriosa e dell'ECG allo Screening:

• Pressione arteriosa sistolica da seduti < 90 mmHg o > 150 mmHg; o pressione arteriosa diastolica < 50 mmHg o > 95 mmHg
• Anomalie dell'ECG sull'ECG di screening, tra cui: anomalie della conduzione clinicamente significative, alterazioni ischemiche (ad esempio, precedente infarto del miocardio con onde Q e/o onde ST e T ischemiche marcate), aritmie (ad esempio, aritmie ventricolari o sopraventricolari persistenti o parossistiche, comprese fibrillazione atriale) o altre anomalie dell'ECG che rappresenterebbero un rischio non necessario secondo l'opinione dello sperimentatore

• Intervallo QTc > 450 nei maschi o > 470 nelle femmine utilizzando la correzione di Fredericia (QTcF)

  13. ECG da sforzo anormale in relazione all'età allo Screening.

  14. Insufficienza renale (creatinina sierica >177 μmol/L).

  15. Compromissione epatica con alanina aminotransferasi o aspartato aminotransferasi > 1,5 volte il limite superiore del normale, o classe Child-Pugh B o C.

  16. Risultato del test dell'udito considerato inaccettabile per la valutazione uditiva ERP P300.

  17. Test di gravidanza su siero o urina positivo, allattamento o intenzione di rimanere incinta durante lo studio.

  18. Rischio di suicidio significativo valutato da C-SSRS.

  19. Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con la capacità di completare la sperimentazione, rappresenterebbe un rischio significativo per la sicurezza del soggetto o potrebbe potenzialmente confondere l'interpretazione dei risultati della sperimentazione, ad esempio problemi noti con la capacità di deglutire capsule di misura 5.