SJ901: 低悪性度神経膠腫の小児、青年、若年成人におけるミルダメチニブの評価

包含基準：スクリーニング段階

• -組織学的に確認された、または疑われる低悪性度神経膠腫を有する参加者, 神経細胞および混合神経細胞-グリア腫瘍を含む
• 参加者は、中央病理検査のために、原発および/または再発腫瘍からの十分な腫瘍組織を持っている必要があります
• -研究登録時に2年以上25年未満であると予測される

• 研究登録時の参加者の体表面積（BSA）は、評価中の特定の用量レベルのプロトコルで概説されている範囲内に収まる必要があります。

  • フェーズ 1: 用量設定/用量漸増

    • フェーズ1の参加者のBSAは、評価中の特定の用量レベルのプロトコルで指定された範囲内に収まる必要があります。

  • フェーズ 2: すべてのコホート:

    • 試験のフェーズ 2 では、上限の BSA 制限が削除されます。
• -参加者および/または保護者は、機関のガイドラインに従って書面によるインフォームドコンセント文書を理解し、署名する意思がある

除外基準：スクリーニング段階

• -眼科検査で、中心性漿液性網膜症、網膜静脈閉塞症（RVO）、または血管新生黄斑変性症と一致するか、その前駆体である網膜病理を有する参加者
• -既知の吸収不良症候群またはミルダメチニブの吸収を損なう可能性のある既存の胃腸の状態を持つ参加者（例、胃バイパス、ラップバンド、またはその他の胃の手順）
• -肝疾患の既知の病歴または既知の肝臓または胆道異常のある参加者（ギルバート症候群または無症候性胆石を除く）
• -慢性間質性肺疾患の臨床的に重要な病歴を持つ参加者（気管支肺異形成、慢性細気管支炎、閉塞性細気管支炎、慢性誤嚥性肺炎、サーファクタントタンパク質障害、またはその他の深刻な慢性肺疾患）。 -喘息、反応性気道疾患、またはウイルス性肺炎の病歴を持つ参加者は、疾患が解消または十分に制御されている場合、除外されません。

包含基準: フェーズ 1 およびフェーズ 2、すべてのコホート

• -参加者は、登録時に2歳以上25歳未満でなければなりません

• 研究登録時の参加者のBSAは、評価中の特定の用量レベルについて以下に概説する範囲内に収まる必要があります。

  • フェーズ 1: 用量設定/用量漸増

    • フェーズ1の参加者のBSAは、評価中の特定の用量レベルのプロトコルで指定された範囲内に収まる必要があります。

  • フェーズ 2: すべてのコホート

    • 試験のフェーズ 2 では、上限の BSA 制限が削除されます。

• 参加者は、St. Jude Children's Research Hospital による原発性および/または再発性腫瘍の中央病理検査により、次の診断のいずれかを確認している必要があります。

  • 適格な腫瘍には以下が含まれます：

    • 低悪性度神経膠腫/星状細胞腫瘍/神経膠神経腫瘍/神経上皮腫瘍、他に特定されていない (NOS) または他に分類されていない (NEC)
    • 毛様細胞性星細胞腫
    • 毛包粘液様星状細胞腫
    • 多形性黄色星細胞腫
    • 神経膠腫
    • ガングリオサイトーマ
    • びまん性神経膠腫、びまん性星細胞腫、乏突起膠腫、または乏星細胞腫
    • 乳頭状グリアニューロン腫瘍
    • ロゼット形成グリアニューロン腫瘍
    • びまん性軟髄膜グリアニューロン腫瘍
    • 中枢神経細胞腫、脳室外神経細胞腫
    • 血管中心性神経膠腫
    • 胚芽異形成性神経上皮腫瘍（DNET）、中隔DNET、粘液様グリアニューロン腫瘍
    • 視蓋神経膠腫
    • 線維形成性乳児星細胞腫/ガングリオーマ
    • 若年者の多形性低悪性度神経上皮腫瘍
    • 多結節性および空胞性神経腫瘍
• さらに、中央審査の腫瘍は、IHC、FISH、および/または DNA/RNA 配列決定 (すなわち、 BRAF 融合または再配列、FGFR1/2/3 異常、PTPN11、SOS1、RAF1 変異、MYB または MYBL1 融合または再配列など）、または既知の NF1、NF2、SOS1、RAF1、または PTPN11 生殖細胞変異を持つ参加者に発生する。 (注: すでに実施された MAPK 経路の活性化を裏付ける証拠を示す検査は、中央審査で受け入れられると見なされる限り、繰り返す必要はありません)。

• -参加者は測定可能または評価可能な疾患を持っている必要があります（プロトコルで定義されているように）

  • 注: 転移性疾患または複数の独立したプライマリ LGG を持つ参加者は、研究に許可されています。
• -コルチコステロイドを投与されている参加者は、登録前に少なくとも1週間は安定または減少している必要があります エスカレーションの計画はありません。

• -参加者は、ランスキー（16歳未満）またはカルノフスキー（16歳以上）のパフォーマンススコアが50以上で、研究者の意見では、少なくとも6週間の最低余命が必要です。

  • 注: 麻痺のために歩くことができないが、車椅子に乗っている参加者は、パフォーマンス スコアを評価する目的で歩行可能と見なされます。

• -参加者は、次のように定義されている適切な骨髄および臓器機能を持っている必要があります。

  • ANC ≥ 1.0 x 10^9/L 成長因子のサポートなしで 7 日以内
  • -血小板数≧75x 10 ^ 9 / L 7日以内の血小板輸血のサポートなし
  • -ヘモグロビン≧8.0 g/dL 7日以内に輸血のサポートなし
  • -カリウム、総カルシウム（血清アルブミンで補正）、マグネシウム、ナトリウム、およびリンは、治験薬の初回投与前にグレード1以下またはサプリメントでグレード1以下に補正する必要があります
  • -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）≤2.5 x ULN。 この研究では、ALT と AST の ULN は 45 U/L です。
  • 総ビリルビン≤ULN;または> ULNの場合、直接ビリルビン≤1.5 x ULN

• 以下のように定義される適切な腎機能：

  • 血清クレアチニン ≤ 年齢/性別に基づく最大血清クレアチニン: 年齢: 2 ～ < 6 歳: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 0.8 (男性、女性)、年齢: 6 ～ <10 歳: 最大血清クレアチニン (mg/dL) dL) 1 (男性、女性)、年齢: 10 ～ <13 歳: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.2 (男性、女性)、年齢: 13 ～ <16 歳: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.5 (男）; 1.4 (女性)、年齢: ≥ 16 歳: 最大血清クレアチニン (mg/dL) 1.7 (男性); 1.4（女性）

• 以下のように定義される適切な心機能：

  • ECHOによるLVEF > 50%
  • 電解質が修正された後、QTc間隔は男性参加者の場合は450ミリ秒以下、女性参加者の場合は470ミリ秒以下。

• 高血圧:

  • -2〜12.99歳の患者は、登録時の年齢、身長、性別の血圧が≤95パーセンタイル+ 10 mmHgでなければなりません（降圧薬の使用の有無にかかわらず）。

  • -13歳以上の患者は、登録時に血圧が140/90 mmHg以下でなければなりません（降圧薬の使用の有無にかかわらず）。

    • すべての年齢の患者への注意: 適切な血圧は、高血圧治療薬を使用して達成できます。
• 出産/父親になる可能性のある参加者は、避妊に同意する必要があります。
• 参加者および/または保護者は、施設のガイドラインに従って、書面によるインフォームドコンセント文書を理解する能力と署名する意欲を持っています。
• P-gp および BCRP 阻害剤を投与されている参加者は、最初のミルダメチニブ投与前に、1 週間または 5 半減期のいずれか大きい方の最後の投与を受けている必要があります。

包含基準：フェーズ1：以前のMEKi曝露のない進行性または再発性低悪性度神経膠腫

• 参加者の腫瘍は、直近の前治療（化学療法または放射線療法）の最中または後に明確に進行、再発、または再発していなければならず、偽進行または治療に関連する腫瘍の変化は、治験責任医師の意見では、徹底的に精査されています。

  • 進行は、X線検査または臨床的（すなわち、 視覚経路腫瘍患者の腫瘍に関連すると考えられる視力低下、または腫瘍に関連すると考えられる神経学的悪化）が、治験責任医師の意見では治療を正当化するのに明確かつ十分でなければなりません。

• 以前の治療:

  • 以下の治療を受けた患者：

    • -骨髄抑制化学療法または生物学的薬剤および/または
    • 焦点放射線治療
• 治療レジメンは、単剤（化学療法または生物学的）、または放射線療法（同時放射線増感剤、化学療法、または生物学的療法の有無にかかわらず）とそれに続く維持療法（単剤または併用のいずれか）を含むことができる治療の連続的な組み合わせとして定義されることに注意してください。診断時または再発時に一定期間にわたって投与されます。

• 化学療法:

  • -参加者は、研究登録の少なくとも21日前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも42日前に、骨髄抑制性抗がん化学療法の最終投与を受けている必要があります。

• モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：

  • -患者は、エージェントに関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の28日以上前にエージェントの最後の投与を受けたにちがいない

• MEK阻害剤:

  • -患者は、MEK阻害剤への以前の暴露を受けてはなりません

• XRT/プロトンを含む外部ビーム照射:

  • -参加者は、研究登録の3か月以上前に放射線の最後の部分を受けていなければなりません

包含基準：フェーズ2、コホート1：新たに診断された、および/または以前に治療されていない（手術を除く）低悪性度グリオーマ

• 手術以外の抗がん治療歴はありません。
• 治験責任医師の意見では、腫瘍は次のいずれかとして定義される治療を正当化する必要があります: 観察するのが安全でない、一連の画像で明確に進行している、腫瘍が神経学的または視覚関連の障害を引き起こしている、または引き起こすリスクが高い。

包含基準：フェーズ2、コホート2：以前のMEK阻害剤曝露のない進行性または再発性の低悪性度神経膠腫

• 参加者の腫瘍は、直近の前治療（化学療法または放射線療法）の最中または後に明確に進行、再発、または再発していなければならず、偽進行または治療に関連する腫瘍の変化は、治験責任医師の意見では、徹底的に精査されています。

  • 進行は、X線検査または臨床的（すなわち、 視覚経路腫瘍患者の腫瘍に関連すると考えられる視力低下、または腫瘍に関連すると考えられる神経学的悪化）が、治験責任医師の意見では治療を正当化するのに明確かつ十分でなければなりません。

• 以前の治療:

  • 化学療法:

    • -参加者は、研究登録の少なくとも21日前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも42日前に、骨髄抑制性抗がん化学療法の最終投与を受けている必要があります。

  • モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：

    • -患者は、エージェントに関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の28日以上前にエージェントの最後の投与を受けたにちがいない

  • MEK阻害剤:

    • -患者は、MEK阻害剤への以前の暴露を受けてはなりません

  • XRT/プロトンを含む外部ビーム照射:

    • -参加者は、研究登録の3か月以上前に最後の放射線照射を受けていなければなりません。
• このコホートでは、以前の治療レジメンの数に制限はなく、頭蓋脊髄放射線を受けた参加者が適格であることに注意してください

包含基準：フェーズ2、コホート3：以前のMEK阻害剤曝露を伴う進行性または再発性低悪性度神経膠腫

• コホート 3A (MEKi レスポンダー): 以前に任意の MEK 阻害剤 (ミルダメチニブを含む) を 6 サイクル以上受け、アクティブな MEK 阻害剤治療中に進行しなかった患者。

  • 進行は、MEK阻害剤療法から発生したに違いありません
  • -参加者の腫瘍は、明確に再発または臨床的に進行している必要があります。 進行は、X線検査または臨床的（すなわち、 視覚経路腫瘍患者の腫瘍に関連すると考えられる視力低下、または腫瘍に関連すると考えられる神経学的悪化）が、治験責任医師の意見では治療を正当化するのに明確かつ十分でなければなりません。
  • 患者は、許容できない毒性のためにMEKi（特にミルダメチニブ）を中止してはならず、PIの意見では、MEKi療法のその後のコースに耐えることができます。
  • 患者は MEK 阻害剤による治療を 6 サイクル以上受けており、アクティブな MEK 阻害剤治療中に進行の徴候を示さなかった必要があります。
  • MEK阻害剤の中止後に追加の抗腫瘍療法を受けた患者は、このコホートに登録できます。

• 前治療：

  • 化学療法:

    • -参加者は、研究登録の少なくとも21日前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも42日前に、骨髄抑制性抗がん化学療法の最終投与を受けている必要があります。

  • モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：

    • -患者は、エージェントに関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の28日以上前にエージェントの最後の投与を受けている必要があります。

  • MEK阻害剤:

    • -参加者は、研究登録の少なくとも3週間前にMEKiの最後の投与を受けている必要があります。

  • XRT/プロトンを含む外部ビーム照射:

    • -参加者は、研究登録の3か月以上前に最後の放射線照射を受けていなければなりません。
• このコホートでは、以前の治療レジメンの数に制限はなく、頭蓋脊髄放射線を受けた参加者が適格であることに注意してください

• コホート 3B (MEKi 非応答者): 代替 MEK 阻害剤 (ミルダメチニブを除く) への以前の曝露があり、アクティブな MEK 阻害剤療法中に進行した患者

  • -参加者の腫瘍は、明確に再発または臨床的に進行している必要があります。
  • 進行は、X線検査または臨床的（すなわち、 視覚経路腫瘍患者の腫瘍に関連すると考えられる視力低下、または腫瘍に関連すると考えられる神経学的悪化）が、治験責任医師の意見では治療を正当化するのに明確かつ十分でなければなりません。 -アクティブなMEK阻害剤治療中に進行または再発が発生した必要があります（ミルダメチニブを除く）
  • 参加者は、以前に受けたサイクルの数や応答の以前の履歴 (つまり、 PR、メジャーレスポンス、または CR)
• MEK阻害剤の中止後に追加の抗腫瘍療法を受けた患者は、上記の基準を満たしている限り、このコホートに登録できます。

• 前治療：

  • 化学療法:

    • -参加者は、研究登録の少なくとも21日前、またはニトロソウレアの場合は少なくとも42日前に、骨髄抑制性抗がん化学療法の最終投与を受けている必要があります。

  • モノクローナル抗体治療および半減期の延長が知られている薬剤：

    • -患者は、エージェントに関連する可能性のある急性毒性から回復し、研究登録の28日以上前にエージェントの最後の投与を受けている必要があります。

  • 代替 MEK 阻害剤:

    • -参加者は、研究登録の少なくとも3週間前にMEKi（ミルダメチニブを除く）の最後の投与を受けている必要があります。

  • XRT/プロトンを含む外部ビーム照射:

    • -参加者は、研究登録の3か月以上前に最後の放射線照射を受けていなければなりません。
• このコホートでは、以前の治療レジメンの数に制限はなく、頭蓋脊髄放射線を受けた参加者が適格であることに注意してください。

除外基準: フェーズ 1 およびフェーズ 2、すべてのコホート

• 中央審査で腫瘍が以下のいずれかである参加者：

  • ハイグレード (WHO III または IV)
  • 上衣下巨細胞性星細胞腫
  • 上衣腫
  • ヒストン H3 K27M/K28M または G34/G35 変異体
  • BRAF V600変異体
  • NTRK1/2/3、ALK、またはROS1融合陽性
  • IDH 1/2 変異体
• -現在、他の抗がん剤または治験薬（^11C-メチオニンが許可されている）を受けている参加者、またはその薬剤に関連する可能性のある急性毒性からまだ回復中の参加者。

• 眼科疾患

  • 中心性漿液性網膜症の患者
  • 網膜静脈閉塞症または網膜剥離の患者

  • コントロール不良の緑内障患者

    • 圧力チェックが臨床的に示され、患者の年齢と検査を完了する能力ごとに実行可能である場合、年齢によって調整された IOP > 22 mmHg または ULN の患者は適格ではありません
• -他の臨床的に重要な医学的障害のある参加者（すなわち 重篤な感染症または重大な心臓、肺、肝臓、精神、またはその他の臓器機能不全) 治験責任医師の判断で、プロトコル療法を許容または吸収する能力を損なう可能性がある、または研究手順または結果を妨げる可能性があります。
• -生殖能力のある性的に活発な患者で、効果的な避妊法を使用することに同意していない 研究参加期間中および研究療法を中止してから16週間は適格ではありません。
• プロトコルのガイドラインに準拠できない場合、参加者は除外されます。