SJ901: Оценка мирдаметиниба у детей, подростков и молодых людей с глиомой низкой степени злокачественности

Критерии включения: этап скрининга

• Участники с гистологически подтвержденной или подозреваемой глиомой низкой степени злокачественности, включая нейрональные и смешанные нейронально-глиальные опухоли.
• У участника должно быть достаточно опухолевой ткани от первичной и / или рецидивирующей опухоли для обзора центральной патологии.
• Предполагаемый возраст ≥ 2 лет и < 25 лет на момент зачисления в исследование

• Площадь поверхности тела участника (ППТ) на момент включения в исследование должна находиться в пределах диапазона, указанного в протоколе для конкретного оцениваемого уровня дозы:

  • Фаза 1: определение дозы/повышение дозы

    • Для участника фазы 1 BSA должен находиться в пределах диапазона, указанного в протоколе для конкретного оцениваемого уровня дозы.

  • Фаза 2: все когорты:

    • Для фазы 2 исследования верхние ограничения BSA будут сняты.
• Участник и/или опекун понимает и готов подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.

Критерии исключения: фаза скрининга

• Участники с патологией сетчатки при офтальмологическом обследовании, которая соответствует центральной серозной ретинопатии, окклюзии вен сетчатки (ОКВ) или неоваскулярной дегенерации желтого пятна или является ее предвестником
• Участники с известным синдромом мальабсорбции или ранее существовавшими желудочно-кишечными заболеваниями, которые могут ухудшить всасывание мирдаметиниба (например, обходной желудочный анастомоз, бандажирование желудка или другие желудочные процедуры)
• Участник с известным заболеванием печени в анамнезе или известными нарушениями функции печени или желчевыводящих путей (за исключением синдрома Жильбера или бессимптомных камней в желчном пузыре)
• Участники с клинически значимым хроническим интерстициальным заболеванием легких в анамнезе (таким как бронхолегочная дисплазия, хронический бронхиолит, облитерирующий бронхиолит, хроническая аспирационная пневмония, нарушение белка сурфактанта или другое серьезное хроническое заболевание легких). Не следует исключать участников с астмой в анамнезе, реактивным заболеванием дыхательных путей или вирусным пневмонитом, если заболевание разрешилось или хорошо контролируется.

Критерии включения: Фаза 1 и Фаза 2, все когорты

• Участнику должно быть ≥ 2 лет и < 25 лет на момент регистрации

• BSA участника на момент включения в исследование должен находиться в диапазоне, указанном ниже для конкретного оцениваемого уровня дозы:

  • Фаза 1: подбор дозы/повышение дозы

    • Для участника фазы 1 BSA должен находиться в пределах диапазона, указанного в протоколе для конкретного оцениваемого уровня дозы.

  • Фаза 2: все когорты

    • Для фазы 2 исследования верхние ограничения BSA будут сняты.

• Участник должен иметь подтверждение одного из следующих диагнозов в соответствии с центральным патологоанатомическим обзором первичной и / или рецидивирующей опухоли Детской исследовательской больницы Св. Иуды:

  • Подходящие опухоли включают:

    • Глиома низкой степени злокачественности/астроцитарная опухоль/глионейрональная опухоль/нейроэпителиальная опухоль, не уточненная иначе (БДУ) или не классифицированная в других рубриках (НЭК)
    • Пилоцитарная астроцитома
    • Пиломиксоидная астроцитома
    • Плеоморфная ксантроастроцитома
    • Ганглиоглиома
    • Ганглиоцитома
    • Диффузная глиома, диффузная астроцитома, олигодендроглиома или олигоастроцитома
    • Папиллярная глионейрональная опухоль
    • Розеткообразующая глионейрональная опухоль
    • Диффузная лептоменингеальная глионейрональная опухоль
    • Центральная нейроцитома, экстравентрикулярная нейроцитома
    • Ангиоцентрическая глиома
    • Дисэмбриопластическая нейроэпителиальная опухоль (ДНЭО), септальная ДНЭО, миксоидная глионейрональная опухоль
    • Тектальная глиома
    • Десмопластическая инфантильная астроцитома/ганглиоглиома
    • Полиморфная нейроэпителиальная опухоль низкой степени злокачественности у молодых
    • Многоузловая и вакуолизирующая нейрональная опухоль
• Кроме того, опухоль при центральном обзоре должна демонстрировать доказательства, подтверждающие активацию пути MAPK, как определено с помощью IHC, FISH и/или секвенирования ДНК/РНК (т.е. Слитый или реаранжированный BRAF, аберрация FGFR1/2/3, мутации PTPN11, SOS1, RAF1, слитый или реаранжированный MYB или MYBL1 и т. д.) или возникают у участника с известной мутацией зародышевой линии NF1, NF2, SOS1, RAF1 или PTPN11. (Примечание: тесты, подтверждающие активацию пути MAPK, которые уже были проведены, не нужно повторять до тех пор, пока центральная проверка сочтет это приемлемым).

• У участника должно быть измеримое или оцениваемое заболевание (как определено в протоколе)

  • Примечание. К участию в исследовании допускаются участники с метастатическим заболеванием или несколькими независимыми первичными LGG.
• Участники, получающие кортикостероиды, должны принимать стабильную или снижающуюся дозу в течение как минимум 1 недели до регистрации без планов по увеличению дозы.

• Участник должен иметь оценку Лански (<16 лет) или Карновского (≥16 лет) ≥ 50 и, по мнению исследователя, минимальную ожидаемую продолжительность жизни не менее 6 недель.

  • Примечание. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для целей оценки результатов.

• У участника должна быть адекватная функция костного мозга и органов, определяемая как:

  • ANC ≥ 1,0 x 10 ^ 9 / л без поддержки фактора роста в течение 7 дней
  • Количество тромбоцитов ≥ 75x10^9/л без переливания тромбоцитов в течение 7 дней
  • Гемоглобин ≥8,0 г/дл без поддержки переливания крови в течение 7 дней
  • Калий, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин), магний, натрий и фосфор должны быть ≤ 1 степени или скорректированы до ≤ 1 степени с добавками перед первой дозой исследуемого препарата.
  • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,5 x ВГН. Для целей данного исследования ВГН АЛТ и АСТ составляет 45 ЕД/л.
  • Общий билирубин ≤ ВГН; или если > ВГН, то прямой билирубин ≤ 1,5 x ВГН

• Адекватная функция почек определяется как:

  • Креатинин сыворотки ≤ максимального креатинина сыворотки в зависимости от возраста/пола: Возраст: от 2 до < 6 лет: максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) 0,8 (мужчины, женщины), Возраст: от 6 до <10 лет: максимальный креатинин сыворотки (мг/дл) дл) 1 (мужчины, женщины), Возраст: от 10 до <13 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,2 (мужчины, женщины), Возраст: от 13 до <16 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,5 ( мужской); 1,4 (женщины), Возраст: ≥ 16 лет: максимальный уровень креатинина в сыворотке (мг/дл) 1,7 (мужчины); 1,4 (женский)

• Адекватная функция сердца определяется как:

  • ФВ ЛЖ > 50% по ЭХО
  • Интервал QTc ≤ 450 мсек для участников мужского пола, ≤ 470 мсек для участников женского пола после коррекции электролитов.

• Гипертония:

  • Пациенты в возрасте от 2 до 12,99 лет должны иметь артериальное давление ≤ 95-го процентиля +10 мм рт. ст. для возраста, роста и пола на момент включения (с применением антигипертензивных препаратов или без них).

  • Пациенты в возрасте ≥ 13 лет должны иметь артериальное давление ≤ 140/90 мм рт. ст. на момент включения (с применением или без применения антигипертензивных препаратов).

    • Примечание для пациентов всех возрастов: Адекватное кровяное давление может быть достигнуто с помощью лекарств для лечения гипертонии.
• Участники детородного/детородного потенциала должны согласиться на использование контрацепции.
• Участники и/или опекун могут понять и готовы подписать письменный документ об информированном согласии в соответствии с руководящими принципами учреждения.
• Участники, получающие ингибиторы P-gp и BCRP, должны были получить последнюю дозу за неделю или за 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до первой дозы мирдаметиниба.

Критерии включения: Фаза 1: Прогрессирующая или рецидивирующая глиома низкой степени злокачественности без предшествующего воздействия MEKi.

• Опухоль участника должна однозначно прогрессировать, рецидивировать или рецидивировать во время или после самой последней предшествующей терапии (химиотерапии или лучевой терапии), а псевдопрогрессирование или связанные с лечением опухолевые изменения, по мнению исследователя, должны быть тщательно проверены.

  • Прогрессирование может быть рентгенологическим или клиническим (т. ухудшение зрения, предположительно связанное с опухолью у пациентов с опухолями зрительного пути, или неврологическое ухудшение, предположительно связанное с опухолью), но, по мнению исследователя, оно должно быть однозначным и достаточным для того, чтобы требовать лечения.

• Предшествующая терапия:

  • Пациенты, получившие следующее:

    • ≤ 3 предшествующих схем лечения либо миелосупрессивной химиотерапией, либо биологическими препаратами и/или
    • фокальная лучевая терапия
• Обратите внимание, что схема лечения определяется как одно средство (химиотерапевтическое или биологическое) или последовательная комбинация методов лечения, которые могут включать лучевую терапию (с одновременным применением радиосенсибилизатора, химиотерапии или биологической терапии или без них) с последующей поддерживающей терапией (индивидуальной или комбинированной). в течение определенного периода времени либо при постановке диагноза, либо при рецидиве.

• Химиотерапия:

  • Участник должен был получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

• Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада:

  • Пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента за ≥ 28 дней до включения в исследование.

• Ингибиторы МЕК:

  • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию каких-либо ингибиторов MEK.

• XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны:

  • Участник должен пройти последнюю фракцию радиации ≥ 3 месяцев до включения в исследование.

Критерии включения: фаза 2, когорта 1: недавно диагностированные и/или ранее не леченные (кроме хирургического вмешательства) глиомы низкой степени злокачественности

• Никакого предшествующего противоракового лечения, кроме хирургического.
• По мнению исследователя, опухоль должна требовать лечения, определяемого как любое из следующего: небезопасно для наблюдения, однозначно прогрессирует на серийных изображениях, опухоль вызывает или имеет высокий риск вызвать неврологический или связанный со зрением дефицит.

Критерии включения: фаза 2, когорта 2: прогрессирующая или рецидивирующая глиома низкой степени злокачественности без предшествующего воздействия ингибитора MEK.

• Опухоль участника должна однозначно прогрессировать, рецидивировать или рецидивировать во время или после самой последней предшествующей терапии (химиотерапии или лучевой терапии), а псевдопрогрессирование или связанные с лечением опухолевые изменения, по мнению исследователя, должны быть тщательно проверены.

  • Прогрессирование может быть рентгенологическим или клиническим (т. ухудшение зрения, предположительно связанное с опухолью у пациентов с опухолями зрительного пути, или неврологическое ухудшение, предположительно связанное с опухолью), но, по мнению исследователя, оно должно быть однозначным и достаточным для того, чтобы требовать лечения.

• Предшествующая терапия:

  • Химиотерапия:

    • Участник должен был получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

  • Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада:

    • Пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента за ≥ 28 дней до включения в исследование.

  • Ингибиторы МЕК:

    • Пациенты не должны ранее подвергаться воздействию каких-либо ингибиторов MEK.

  • XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны:

    • Участник должен пройти последнюю фракцию облучения за ≥ 3 месяцев до включения в исследование.
• Обратите внимание, что для этой когорты нет ограничений на количество предшествующих схем лечения, и участники, получившие краниоспинальное облучение, имеют право на участие.

Критерии включения: фаза 2, когорта 3: прогрессирующая или рецидивирующая глиома низкой степени злокачественности с предшествующим воздействием ингибитора MEK.

• Когорта 3A (респондеры MEKi): пациенты, которые ранее получали 6 или более циклов любого ингибитора MEK (включая мирдаметиниб) и НЕ прогрессировали во время терапии активным ингибитором MEK.

  • Прогрессирование должно было произойти после терапии ингибитором MEK.
  • Опухоль участника должна однозначно рецидивировать или клинически прогрессировать. Прогрессирование может быть рентгенологическим или клиническим (т. ухудшение зрения, предположительно связанное с опухолью у пациентов с опухолями зрительного пути, или неврологическое ухудшение, предположительно связанное с опухолью), но, по мнению исследователя, оно должно быть однозначным и достаточным для того, чтобы требовать лечения.
  • Пациент не должен прекращать прием MEKi (особенно мирдаметиниба) из-за неприемлемой токсичности и, по мнению ИП, быть в состоянии переносить последующие курсы терапии MEKi.
  • Пациенты должны были получать лечение ингибитором MEK в течение ≥6 циклов и не иметь признаков прогрессирования во время терапии активным ингибитором MEK.
  • В эту когорту могут быть включены пациенты, получившие дополнительную противоопухолевую терапию после прекращения приема ингибитора МЕК.

• Предшествующая терапия:

  • Химиотерапия:

    • Участник должен был получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

  • Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада:

    • Пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента за ≥ 28 дней до включения в исследование.

  • Ингибиторы МЕК:

    • Участник должен получить последнюю дозу MEKi не менее чем за 3 недели до включения в исследование.

  • XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны:

    • Участник должен пройти последнюю фракцию облучения за ≥ 3 месяцев до включения в исследование.
• Обратите внимание, что для этой когорты нет ограничений на количество предшествующих схем лечения, и участники, получившие краниоспинальное облучение, имеют право на участие.

• Когорта 3B (не ответившие на MEKi): пациенты, ранее принимавшие альтернативные ингибиторы MEK (за исключением мирдаметиниба), у которых прогрессировало течение терапии активными ингибиторами MEK.

  • Опухоль участника должна однозначно рецидивировать или клинически прогрессировать.
  • Прогрессирование может быть рентгенологическим или клиническим (т. ухудшение зрения, предположительно связанное с опухолью у пациентов с опухолями зрительного пути, или неврологическое ухудшение, предположительно связанное с опухолью), но, по мнению исследователя, оно должно быть однозначным и достаточным для того, чтобы требовать лечения. Прогрессирование или рецидив должны были произойти во время терапии активными ингибиторами MEK (за исключением мирдаметиниба)
  • Участники имеют право на участие независимо от того, сколько предыдущих циклов было получено или предшествующей истории ответов (т.е. PR, Major Response или CR)
• Пациенты, получившие дополнительную противоопухолевую терапию после прекращения приема ингибитора MEK, могут быть включены в эту группу, если они соответствуют вышеуказанным критериям.

• Предшествующая терапия:

  • Химиотерапия:

    • Участник должен был получить последнюю дозу миелосупрессивной противоопухолевой химиотерапии не менее чем за 21 день до включения в исследование или не менее чем за 42 дня при приеме нитромочевины.

  • Лечение моноклональными антителами и агентами с известным длительным периодом полураспада:

    • Пациент должен оправиться от любой острой токсичности, потенциально связанной с агентом, и получить последнюю дозу агента за ≥ 28 дней до включения в исследование.

  • Альтернативный ингибитор МЕК:

    • Участник должен получить последнюю дозу MEKi (за исключением мирдаметиниба) не менее чем за 3 недели до включения в исследование.

  • XRT/внешнее лучевое облучение, включая протоны:

    • Участник должен пройти последнюю фракцию облучения за ≥ 3 месяцев до включения в исследование.
• Обратите внимание, что для этой когорты нет ограничений по количеству предшествующих схем лечения, и участники, получившие краниоспинальное облучение, имеют право на участие.

Критерии исключения: фаза 1 и фаза 2, все когорты

• Участники, чья опухоль при центральном осмотре является любой из следующих:

  • Высокая степень (ВОЗ III или IV)
  • Субэпендимальная гигантоклеточная астроцитома
  • Эпендимома
  • Гистон H3 K27M/K28M или G34/G35-мутант
  • Мутант BRAF V600
  • Положительный результат слияния NTRK1/2/3, ALK или ROS1
  • Мутант IDH 1/2
• Участник, который в настоящее время получает какие-либо другие противораковые или исследуемые агенты (разрешен ^11C-метионин) или все еще восстанавливается после острой токсичности, потенциально связанной с агентом.

• Офтальмологические заболевания

  • Пациенты с центральной серозной ретинопатией
  • Пациенты с окклюзией вен сетчатки или отслойкой сетчатки

  • Пациенты с неконтролируемой глаукомой

    • Если проверка давления клинически показана и осуществима в зависимости от возраста пациента и способности пройти обследование, пациенты с ВГД > 22 мм рт. ст. или ВГН с поправкой на возраст не подходят.
• Участники с другими клинически значимыми медицинскими расстройствами (т.е. серьезные инфекции или значительная сердечная, легочная, печеночная, психиатрическая или другая органная дисфункция), которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу их способность переносить или поглощать протокольную терапию или мешать процедурам или результатам исследования.
• Сексуально активные пациенты с репродуктивным потенциалом, которые не согласились использовать эффективный метод контрацепции на время своего участия в исследовании и в течение 16 недель после прекращения исследуемой терапии, не имеют права на участие.
• Участники исключаются, если они не могут соблюдать правила протокола.