SJ901: Avaliação de Mirdametinibe em Crianças, Adolescentes e Adultos Jovens com Glioma de Baixo Grau

Critérios de inclusão: fase de triagem

• Participantes com glioma de baixo grau confirmado ou suspeito histologicamente, incluindo tumores neuronais e neuronais-gliais mistos
• O participante deve ter tecido tumoral adequado de tumor primário e/ou recidivado para revisão de patologia central
• Projetado para ser ≥ 2 anos e < 25 anos no momento da inscrição no estudo

• A área de superfície corporal (BSA) do participante no momento da inscrição no estudo deve estar dentro do intervalo descrito no protocolo para o nível de dose específico em avaliação:

  • Fase 1: Determinação de Dose/Escalonamento de Dose

    • Para a Fase 1, a BSA do participante deve estar dentro do intervalo especificado no protocolo para o nível de dose específico sob avaliação.

  • Fase 2: Todas as coortes:

    • Para a Fase 2 do estudo, as restrições superiores de BSA serão removidas.
• O participante e/ou responsável pode entender e está disposto a assinar um documento de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais

Critérios de Exclusão: Fase de Triagem

• Participantes com patologia retiniana no exame oftalmológico consistente ou precursora de retinopatia serosa central, oclusão da veia retiniana (RVO) ou degeneração macular neovascular
• Participantes com síndrome de má absorção conhecida ou condições gastrointestinais preexistentes que possam prejudicar a absorção de mirdametinibe (por exemplo, bypass gástrico, banda abdominal ou outros procedimentos gástricos)
• Participante com história conhecida de doença hepática ou anormalidades hepáticas ou biliares conhecidas (exceto para síndrome de Gilbert ou cálculos biliares assintomáticos)
• Participantes com histórico clinicamente significativo de doença pulmonar intersticial crônica (como displasia broncopulmonar, bronquiolite crônica, bronquiolite obliterante, pneumonia por aspiração crônica, distúrbio da proteína surfactante ou outra condição pulmonar crônica grave). Participantes com histórico de asma, doença reativa das vias aéreas ou pneumonite viral não devem ser excluídos se a doença estiver resolvida ou bem controlada.

Critérios de inclusão: Fase 1 e Fase 2, todas as coortes

• O participante deve ter ≥ 2 anos e < 25 anos de idade no momento da inscrição

• A BSA do participante no momento da inscrição no estudo deve estar dentro do intervalo descrito abaixo para o nível de dose específico sob avaliação:

  • Fase 1: descoberta de dose/escalonamento de dose

    • Para a Fase 1, a BSA do participante deve estar dentro do intervalo especificado no protocolo para o nível de dose específico sob avaliação.

  • Fase 2: todas as coortes

    • Para a Fase 2 do estudo, as restrições superiores de BSA serão removidas.

• O participante deve ter a confirmação de um dos seguintes diagnósticos pela revisão de patologia central do St. Jude Children's Research Hospital do tumor primário e/ou recidivado:

  • Os tumores elegíveis incluem:

    • Glioma de baixo grau/tumor astrocítico/tumor glineuronal/tumor neuroepitelial sem outra especificação (NOS) ou não classificado em outra parte (NEC)
    • Astrocitoma pilocítico
    • Astrocitoma pilomixoide
    • Xantroastrocitoma Pleomórfico
    • Ganglioglioma
    • Gangliocitoma
    • Glioma difuso, astrocitoma difuso, oligodendroglioma ou oligoastrocitoma
    • Tumor papilar glioneural
    • Tumor glioneural formador de roseta
    • Tumor glioneural leptomeníngeo difuso
    • Neurocitoma central, neurocitoma extraventricular
    • glioma angiocêntrico
    • Tumor neuroepitelial disembrioplásico (DNET), DNET septal, tumor glioneuronal mixóide
    • glioma tectal
    • Astrocitoma infantil desmoplásico / ganglioglioma
    • Tumor neuroepitelial polimorfo de baixo grau do jovem
    • Tumor neuronal multinodular e vacuolizante
• Além disso, o tumor na revisão central deve mostrar evidências que apoiem a ativação da via MAPK, conforme definido por IHC, FISH e/ou sequenciamento de DNA/RNA (ou seja, BRAF fundido ou rearranjado, aberração FGFR1/2/3, mutações PTPN11, SOS1, RAF1, MYB ou MYBL1 fundido ou rearranjado, etc.) ou ocorrer em um participante com mutação germinativa NF1, NF2, SOS1, RAF1 ou PTPN11 conhecida. (Observação: os testes que mostram evidências que suportam a ativação da via MAPK que já foram realizados não precisam ser repetidos, desde que sejam considerados aceitáveis ​​pela revisão central).

• O participante deve ter doença mensurável ou avaliável (conforme definido no protocolo)

  • Nota: Os participantes com doença metastática ou múltiplos LGGs primários independentes são permitidos no estudo.
• Os participantes que estão recebendo corticosteróides devem estar em uma dose estável ou decrescente por pelo menos 1 semana antes da inscrição, sem planos de escalonamento.

• O participante deve ter uma pontuação de desempenho Lansky (<16 anos) ou Karnofsky (≥16 anos) de ≥ 50 e, na opinião do investigador, uma expectativa de vida mínima de pelo menos 6 semanas.

  • Observação: Os participantes que não conseguem andar devido à paralisia, mas que estão em uma cadeira de rodas, serão considerados ambulatoriais para fins de avaliação do escore de desempenho.

• O participante deve ter medula óssea e função de órgão adequada, conforme definido como:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L sem suporte de fator de crescimento em 7 dias
  • Contagem de plaquetas ≥ 75x 10^9/L sem suporte de transfusão de plaquetas em 7 dias
  • Hemoglobina ≥8,0 g/dL sem suporte de transfusão de sangue em 7 dias
  • Potássio, cálcio total (corrigido para albumina sérica), magnésio, sódio e fósforo devem ser ≤ grau 1 ou corrigidos para ≤ grau 1 com suplementos antes da primeira dose da medicação do estudo
  • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x LSN. Para os fins deste estudo, o LSN de ALT e AST é de 45 U/L.
  • Bilirrubina total ≤ LSN; ou se > LSN então bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN

• Função renal adequada definida como:

  • Creatinina sérica ≤ a creatinina sérica máxima com base na idade/sexo: Idade: 2 a < 6 anos: creatinina sérica máxima (mg/dL) 0,8 (masculino, feminino), Idade: 6 a <10 anos: creatinina sérica máxima (mg/dL) dL) 1 (masculino, feminino), Idade: 10 a <13 anos: creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,2 (masculino, feminino), Idade: 13 a <16 anos: creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,5 ( macho); 1,4 (feminino), Idade: ≥ 16 anos: creatinina sérica máxima (mg/dL) 1,7 (masculino); 1.4 (feminino)

• Função cardíaca adequada definida como:

  • FEVE > 50% por ECO
  • Intervalo QTc ≤ 450 ms para participantes do sexo masculino, ≤ 470 ms para participantes do sexo feminino após a correção dos eletrólitos.

• Hipertensão:

  • Pacientes de 2 a 12,99 anos de idade devem ter pressão arterial ≤ percentil 95 +10 mmHg para idade, altura e sexo no momento da inscrição (com ou sem o uso de medicamentos anti-hipertensivos).

  • Pacientes ≥ 13 anos de idade devem ter pressão arterial ≤ 140/90 mmHg no momento da inscrição (com ou sem uso de medicamentos anti-hipertensivos).

    • Nota para pacientes de todas as idades: A pressão arterial adequada pode ser alcançada usando medicamentos para o tratamento da hipertensão.
• Os participantes com potencial para engravidar/paternidade devem concordar em usar métodos contraceptivos.
• Os participantes e/ou responsável têm a capacidade de compreender e a vontade de assinar um termo de consentimento informado por escrito de acordo com as diretrizes institucionais.
• Os participantes que estão recebendo inibidores de P-gp e BCRP devem ter recebido sua última dose uma semana ou 5 meias-vidas (o que for maior) antes da primeira dose de mirdametinibe.

Critérios de inclusão: Fase 1: Glioma de baixo grau progressivo ou recorrente sem exposição prévia ao MEKi

• O tumor do participante deve ter progredido inequivocamente, recidivado ou recidivado durante ou após a terapia anterior mais recente (quimioterapia ou radioterapia) e a pseudoprogressão ou alterações tumorais relacionadas ao tratamento foram, na opinião do investigador, cuidadosamente examinadas.

  • A progressão pode ser radiográfica ou clínica (i.e. deterioração da visão provavelmente relacionada ao tumor em pacientes com tumores da via óptica, ou deterioração neurológica considerada relacionada ao tumor), mas deve ser inequívoca e suficiente para justificar o tratamento na opinião do investigador.

• Terapia prévia:

  • Pacientes que receberam o seguinte:

    • ≤ 3 regimes de tratamento anteriores com quimioterapia mielossupressora ou agentes biológicos e/ou
    • radioterapia focal
• Observe que um regime de tratamento é definido como um agente único (quimioterápico ou biológico) ou uma combinação sequencial de terapias que pode incluir radioterapia (com ou sem radiossensibilizador, quimioterapia ou terapia biológica concomitante) seguida de terapia de manutenção (simples ou combinada) administrado durante um período de tempo no diagnóstico ou na recaída.

• Quimioterapia:

  • O participante deve ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora pelo menos 21 dias antes da inscrição no estudo ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

• Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas:

  • O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo

• Inibidores de MEK:

  • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia a nenhum inibidor de MEK

• XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons:

  • O participante deve ter tido sua última fração de radiação ≥ 3 meses antes da inscrição no estudo

Critérios de inclusão: Fase 2, Coorte 1: Glioma de baixo grau recém-diagnosticado e/ou não tratado anteriormente (exceto cirurgia)

• Nenhum tratamento anticancerígeno anterior, exceto cirurgia.
• Na opinião do investigador, o tumor deve justificar o tratamento definido como qualquer um dos seguintes: inseguro para observar, progredindo inequivocamente em imagens seriadas, o tumor está causando ou com alto risco de causar déficits neurológicos ou relacionados à visão.

Critérios de inclusão: Fase 2, Coorte 2: Glioma de baixo grau progressivo ou recorrente sem exposição anterior ao inibidor de MEK

• O tumor do participante deve ter progredido inequivocamente, recidivado ou recidivado durante ou após a terapia anterior mais recente (quimioterapia ou radioterapia) e a pseudoprogressão ou alterações tumorais relacionadas ao tratamento foram, na opinião do investigador, cuidadosamente examinadas.

  • A progressão pode ser radiográfica ou clínica (i.e. deterioração da visão provavelmente relacionada ao tumor em pacientes com tumores da via óptica, ou deterioração neurológica considerada relacionada ao tumor), mas deve ser inequívoca e suficiente para justificar o tratamento na opinião do investigador.

• Terapia prévia:

  • Quimioterapia:

    • O participante deve ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora pelo menos 21 dias antes da inscrição no estudo ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

  • Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas:

    • O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo

  • Inibidores de MEK:

    • Os pacientes não devem ter recebido exposição prévia a nenhum inibidor de MEK

  • XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons:

    • O participante deve ter tido sua última fração de radiação ≥ 3 meses antes da inscrição no estudo.
• Observe que, para esta coorte, não há limitações no número de regimes de tratamento anteriores e os participantes que receberam radiação cranioespinhal são elegíveis

Critérios de inclusão: Fase 2, Coorte 3: Glioma de baixo grau progressivo ou recorrente com exposição anterior ao inibidor de MEK

• Coorte 3A (responsivos a MEKi): pacientes que receberam anteriormente 6 ou mais ciclos de qualquer inibidor de MEK (incluindo mirdametinibe) e NÃO progrediram durante a terapia com inibidor de MEK ativo.

  • A progressão deve ter ocorrido fora da terapia com inibidor de MEK
  • O tumor do participante deve ter recidiva inequívoca ou progredido clinicamente. A progressão pode ser radiográfica ou clínica (i.e. deterioração da visão provavelmente relacionada ao tumor em pacientes com tumores da via óptica, ou deterioração neurológica considerada relacionada ao tumor), mas deve ser inequívoca e suficiente para justificar o tratamento na opinião do investigador.
  • O paciente não deve ter descontinuado MEKi (especificamente mirdametinib) por toxicidade inaceitável e, na opinião do PI, ser capaz de tolerar cursos subsequentes de terapia com MEKi.
  • Os pacientes devem ter recebido tratamento com um inibidor de MEK por ≥6 ciclos e não mostraram sinais de progressão durante a terapia com inibidor de MEK ativo.
  • Os pacientes que receberam terapia antitumoral adicional após a descontinuação do inibidor de MEK podem ser inscritos nesta coorte.

• Terapia prévia:

  • Quimioterapia:

    • O participante deve ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora pelo menos 21 dias antes da inscrição no estudo ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

  • Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas:

    • O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

  • Inibidores de MEK:

    • O participante deve ter recebido sua última dose de MEKi pelo menos 3 semanas antes da inscrição no estudo.

  • XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons:

    • O participante deve ter tido sua última fração de radiação ≥ 3 meses antes da inscrição no estudo.
• Observe que, para esta coorte, não há limitações no número de regimes de tratamento anteriores e os participantes que receberam radiação cranioespinhal são elegíveis

• Coorte 3B (não respondedores a MEKi): Pacientes com exposição prévia a inibidores alternativos de MEK (excluindo mirdametinibe) que progrediram durante a terapia com inibidor ativo de MEK

  • O tumor do participante deve ter recidiva inequívoca ou progredido clinicamente.
  • A progressão pode ser radiográfica ou clínica (i.e. deterioração da visão provavelmente relacionada ao tumor em pacientes com tumores da via óptica, ou deterioração neurológica considerada relacionada ao tumor), mas deve ser inequívoca e suficiente para justificar o tratamento na opinião do investigador. A progressão ou recorrência deve ter ocorrido durante a terapia com inibidor de MEK ativo (excluindo mirdametinibe)
  • Os participantes são elegíveis independentemente de quantos ciclos anteriores foram recebidos ou histórico anterior de resposta (ou seja, PR, resposta principal ou CR)
• Os pacientes que receberam terapia antitumoral adicional após a descontinuação do inibidor de MEK podem ser inscritos nesta coorte, desde que atendam aos critérios acima.

• Terapia prévia:

  • Quimioterapia:

    • O participante deve ter recebido sua última dose de quimioterapia anticancerígena mielossupressora pelo menos 21 dias antes da inscrição no estudo ou pelo menos 42 dias se nitrosourea.

  • Tratamento com anticorpos monoclonais e agentes com meias-vidas prolongadas conhecidas:

    • O paciente deve ter se recuperado de qualquer toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente e recebido sua última dose do agente ≥ 28 dias antes da inscrição no estudo.

  • Inibidor alternativo de MEK:

    • O participante deve ter recebido sua última dose de MEKi (excluindo mirdametinib) pelo menos 3 semanas antes da inscrição no estudo.

  • XRT/irradiação de feixe externo incluindo prótons:

    • O participante deve ter tido sua última fração de radiação ≥ 3 meses antes da inscrição no estudo.
• Observe que, para esta coorte, não há limitações quanto ao número de regimes de tratamento anteriores e os participantes que receberam radiação cranioespinhal são elegíveis.

Critérios de Exclusão: Fase 1 e Fase 2, Todas as Coortes

• Participantes cujo tumor na revisão central seja um dos seguintes:

  • Alto grau (OMS III ou IV)
  • Astrocitoma subependimário de células gigantes
  • Ependimoma
  • Histona H3 K27M/K28M ou mutante G34/G35
  • BRAF V600 mutante
  • NTRK1/2/3, ALK ou ROS1 positivo para fusão
  • IDH 1/2 mutante
• Participante que está atualmente recebendo qualquer outro agente anticancerígeno ou experimental (^11C-metionina permitido) ou ainda se recuperando de toxicidade aguda potencialmente relacionada ao agente.

• Condições oftalmológicas

  • Pacientes com retinopatia serosa central
  • Pacientes com oclusão da veia da retina ou descolamento da retina

  • Pacientes com glaucoma não controlado

    • Se a verificação da pressão for clinicamente indicada e viável de acordo com a idade do paciente e capacidade de concluir o exame, pacientes com PIO > 22 mmHg ou LSN ajustado por idade não são elegíveis
• Participantes com outros distúrbios médicos clinicamente significativos (ou seja, infecções graves ou disfunções cardíacas, pulmonares, hepáticas, psiquiátricas ou de outros órgãos significativas) que, na opinião do investigador, possam comprometer sua capacidade de tolerar ou absorver a terapia de protocolo ou interferir nos procedimentos ou resultados do estudo.
• Pacientes sexualmente ativas com potencial reprodutivo que não concordaram em usar um método contraceptivo eficaz durante sua participação no estudo e por 16 semanas após a interrupção da terapia do estudo não são elegíveis.
• Os participantes são excluídos se não puderem cumprir as diretrizes do protocolo.