SJ901: 저등급 신경아교종을 가진 소아, 청소년 및 청년에서 미르다메티닙의 평가

포함 기준: 스크리닝 단계

• 신경 및 혼합 신경-신경교 종양을 포함하여 조직학적으로 확인되거나 의심되는 저등급 신경교종을 가진 참가자
• 참여자는 중앙 병리학 검토를 위해 원발성 및/또는 재발성 종양에서 적절한 종양 조직을 가지고 있어야 합니다.
• 연구 등록 시점에 ≥ 2년 및 < 25년으로 예상됨

• 연구 등록 시 참가자의 체표면적(BSA)은 평가 중인 특정 용량 수준에 대해 프로토콜에 설명된 범위 내에 있어야 합니다.

  • 1단계: 용량 찾기/용량 증량

    • 1상 참가자의 BSA는 평가 중인 특정 용량 수준에 대해 프로토콜에 지정된 범위 내에 있어야 합니다.

  • 2단계: 모든 코호트:

    • 연구의 2단계에서는 상위 BSA 제한이 제거됩니다.
• 참가자 및/또는 보호자는 기관 지침에 따라 서면 동의서를 이해하고 서명할 의사가 있습니다.

제외 기준: 스크리닝 단계

• 중심 장액성 망막병증, 망막 정맥 폐색(RVO) 또는 신생혈관 황반 변성과 일치하거나 전조인 안과 검사에서 망막 병리가 있는 참여자
• mirdametinib의 흡수를 방해할 수 있는 알려진 흡수장애 증후군 또는 기존 위장 상태가 있는 참여자(예: 위 우회술, 랩 밴드 또는 기타 위 시술)
• 간 질환 또는 알려진 간 또는 담도 이상 병력이 있는 참여자(길버트 증후군 또는 무증상 담석 제외)
• 만성 간질성 폐 질환(예: 기관지폐 이형성증, 만성 세기관지염, 폐쇄성 세기관지염, 만성 흡인성 폐렴, 계면활성제 단백질 장애 또는 기타 심각한 만성 폐 질환)의 임상적으로 중요한 병력이 있는 참가자. 천식, 반응성 기도 질환 또는 바이러스성 폐렴 병력이 있는 참가자는 질병이 해결되었거나 잘 조절된 경우 제외되지 않습니다.

포함 기준: 1상 및 2상, 모든 코호트

• 참가자는 등록 시점에 2세 이상 25세 미만이어야 합니다.

• 연구 등록 시 참가자의 BSA는 평가 중인 특정 용량 수준에 대해 아래에 설명된 범위 내에 있어야 합니다.

  • 1단계: 용량 찾기/용량 증량

    • 1상 참가자의 BSA는 평가 중인 특정 용량 수준에 대해 프로토콜에 지정된 범위 내에 있어야 합니다.

  • 2단계: 모든 코호트

    • 연구의 2단계에서는 상위 BSA 제한이 제거됩니다.

• 참가자는 원발성 및/또는 재발된 종양에 대한 St. Jude Children's Research Hospital 중앙 병리학 검토에 따라 다음 진단 중 하나를 확인해야 합니다.

  • 적합한 종양은 다음과 같습니다.

    • 달리 명시되지 않은(NOS) 또는 달리 분류되지 않은(NEC) 저등급 신경아교종/성상세포 종양/신경교세포 종양/신경상피 종양
    • 털구성 성상세포종
    • 필로믹소이드 성상세포종
    • 다형성 황색성상세포종
    • 신경절 신경아 교종
    • 신경절 세포종
    • 미만성 신경아교종, 미만성 성상세포종, 핍지교종 또는 희소성상세포종
    • 유두 신경교세포종양
    • 로제트 형성 신경교종양
    • 확산성 연수막 신경교신경종양
    • 중추신경세포종, 뇌실외신경세포종
    • 혈관 중심 신경교종
    • Dysembryoplastic neuroepithelial tumor (DNET), septal DNET, myxoid glioneuronal tumor
    • 눈꺼풀 신경아교종
    • 결합조직형성 영아 성상세포종/신경절교종
    • 젊은 다형성 저등급 신경상피종양
    • 다결절성 및 액포성 신경 종양
• 또한 중앙 검토에서 종양은 IHC, FISH 및/또는 DNA/RNA 시퀀싱(즉, BRAF 융합 또는 재배열, FGFR1/2/3 수차, PTPN11, SOS1, RAF1 돌연변이, MYB 또는 MYBL1 융합 또는 재배열 등) 또는 알려진 NF1, NF2, SOS1, RAF1 또는 PTPN11 생식계열 돌연변이가 있는 참가자에서 발생합니다. (참고: 이미 수행된 MAPK 경로 활성화를 뒷받침하는 증거를 보여주는 테스트는 중앙 검토에서 허용되는 것으로 간주되는 한 반복할 필요가 없습니다).

• 참가자는 측정 가능하거나 평가 가능한 질병이 있어야 합니다(프로토콜에 정의된 대로).

  • 참고: 전이성 질환 또는 여러 개의 독립적인 기본 LGG가 있는 참가자는 연구에 허용됩니다.
• 코르티코스테로이드를 투여받는 참가자는 증량 계획 없이 등록 전 최소 1주 동안 안정적이거나 용량을 줄여야 합니다.

• 참가자는 Lansky(<16세) 또는 Karnofsky(≥16세) 수행 점수가 50 이상이어야 하며 조사관의 의견으로는 최소 기대 수명이 6주 이상이어야 합니다.

  • 참고: 마비로 인해 걸을 수 없지만 휠체어를 타고 있는 참가자는 성과 점수를 평가할 때 보행이 가능한 것으로 간주됩니다.

• 참가자는 다음과 같이 정의된 적절한 골수 및 장기 기능을 가지고 있어야 합니다.

  • 7일 이내 성장 인자 지원 없이 ANC ≥ 1.0 x 10^9/L
  • 7일 이내에 혈소판 수혈 지원 없이 혈소판 수 ≥ 75x 10^9/L
  • 7일 이내에 수혈 없이 헤모글로빈 ≥8.0g/dL
  • 칼륨, 총칼슘(혈청 알부민에 대해 보정됨), 마그네슘, 나트륨 및 인은 연구 약물의 첫 번째 투여 전에 보충제로 1등급 이하이거나 1등급 이하로 보정되어야 합니다.
  • 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) ≤ 2.5 x ULN. 이 연구의 목적을 위해 ALT 및 AST의 ULN은 45 U/L입니다.
  • 총 빌리루빈 ≤ ULN; 또는 > ULN인 경우 직접 빌리루빈 ≤ 1.5 x ULN

• 다음과 같이 정의되는 적절한 신장 기능:

  • 혈청 크레아티닌 ≤ 연령/성별에 따른 최대 혈청 크레아티닌: 연령: 2세 이상 6세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 0.8(남성, 여성), 연령: 6세 이상 10세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) dL) 1(남성, 여성), 연령: 10세 이상 13세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 1.2(남성, 여성), 연령: 13세 이상 16세 미만: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 1.5 ( 남성); 1.4(여성), 연령: ≥ 16세: 최대 혈청 크레아티닌(mg/dL) 1.7(남성); 1.4(암컷)

• 다음과 같이 정의되는 적절한 심장 기능:

  • ECHO에 의한 LVEF > 50%
  • 전해질 교정 후 QTc 간격 ≤ 남성 참가자의 경우 450msec, 여성 참가자의 경우 ≤ 470msec.

• 고혈압:

  • 2-12.99세의 환자는 등록 당시(항고혈압제 사용 여부에 관계없이) 연령, 신장 및 성별에 대해 ≤ 95백분위수 +10mmHg의 혈압을 가져야 합니다.

  • 13세 이상의 환자는 등록 당시 혈압이 ≤ 140/90 mmHg여야 합니다(항고혈압제 사용 유무에 관계없이).

    • 모든 연령의 환자를 위한 참고 사항: 고혈압 치료를 위한 약물을 사용하여 적절한 혈압을 얻을 수 있습니다.
• 가임/자녀 가능성이 있는 참가자는 피임 사용에 동의해야 합니다.
• 참가자 및/또는 보호자는 기관 지침에 따라 서면 사전 동의 문서를 이해하고 서명할 의사가 있습니다.
• P-gp 및 BCRP 억제제를 투여받는 참가자는 첫 번째 mirdametinib 투여 전 일주일 또는 5 반감기(둘 중 큰 쪽) 이전에 마지막 투여를 받아야 합니다.

포함 기준: 1상: 이전 MEKi 노출이 없는 진행성 또는 재발성 저등급 신경아교종

• 참가자의 종양은 가장 최근의 이전 요법(화학 요법 또는 방사선 요법) 도중 또는 후에 모호하지 않게 진행, 재발 또는 재발해야 하며 유사 진행 또는 치료 관련 종양 변화가 연구자의 의견에 따라 철저하게 조사되었습니다.

  • 진행은 방사선학적 또는 임상적일 수 있습니다(즉, 시경로 종양이 있는 환자의 종양과 관련이 있다고 생각되는 시력 저하 또는 종양과 관련이 있다고 생각되는 신경학적 악화) 그러나 연구자의 의견에 따라 치료를 정당화하기에 명백하고 충분해야 합니다.

• 이전 치료:

  • 다음을 받은 환자:

    • 골수억제 화학요법 또는 생물학적 제제 및/또는
    • 국소 방사선 요법
• 치료 요법은 단일 제제(화학요법 또는 생물학적 제제), 또는 방사선 요법(방사선 증감제, 화학요법 또는 생물학적 요법을 병행하거나 포함하지 않음)과 유지 요법(단독 또는 병용 요법)을 포함할 수 있는 요법의 순차적인 조합으로 정의됩니다. 진단 또는 재발 시 일정 기간 동안 제공됩니다.

• 화학 요법:

  • 참가자는 연구 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아의 경우 최소 42일 전에 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

• 반감기가 연장된 것으로 알려진 단클론 항체 치료제 및 제제:

  • 환자는 약제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 28일 전에 약제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

• MEK 억제제:

  • 환자는 이전에 MEK 억제제에 노출된 적이 없어야 합니다.

• 양성자를 포함한 XRT/외부 빔 조사:

  • 참가자는 연구 등록 전 3개월 이상 방사선의 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.

포함 기준: 2상, 코호트 1: 새로 진단된 및/또는 이전에 치료받지 않은(수술 제외) 저등급 신경아교종

• 수술 이외의 선행 항암치료 없음.
• 연구자의 의견에 따르면 종양은 다음 중 하나로 정의된 치료를 보증해야 합니다. 관찰하기에 안전하지 않음, 일련의 이미징에서 명백하게 진행 중, 종양이 신경학적 또는 시력 관련 결손을 유발하거나 유발할 위험이 높습니다.

포함 기준: 2상, 코호트 2: 이전 MEK 억제제 노출이 없는 진행성 또는 재발성 저등급 신경아교종

• 참가자의 종양은 가장 최근의 이전 요법(화학 요법 또는 방사선 요법) 도중 또는 후에 모호하지 않게 진행, 재발 또는 재발해야 하며 유사 진행 또는 치료 관련 종양 변화가 연구자의 의견에 따라 철저하게 조사되었습니다.

  • 진행은 방사선학적 또는 임상적일 수 있습니다(즉, 시경로 종양이 있는 환자의 종양과 관련이 있다고 생각되는 시력 저하 또는 종양과 관련이 있다고 생각되는 신경학적 악화) 그러나 연구자의 의견에 따라 치료를 정당화하기에 명백하고 충분해야 합니다.

• 이전 치료:

  • 화학 요법:

    • 참가자는 연구 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아의 경우 최소 42일 전에 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

  • 반감기가 연장된 것으로 알려진 단클론 항체 치료제 및 제제:

    • 환자는 약제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 28일 전에 약제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • MEK 억제제:

    • 환자는 이전에 MEK 억제제에 노출된 적이 없어야 합니다.

  • 양성자를 포함한 XRT/외부 빔 조사:

    • 참가자는 연구 등록 전 3개월 이상 동안 방사선의 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.
• 이 코호트의 경우 이전 치료 요법의 수에 제한이 없으며 두개척수 방사선을 받은 참가자가 자격이 있습니다.

포함 기준: 2상, 코호트 3: 이전 MEK 억제제 노출이 있는 진행성 또는 재발성 저등급 신경아교종

• 코호트 3A(MEKi 응답자): 이전에 MEK 억제제(미르다메티닙 포함)의 6주기 이상을 받았고 활성 MEK 억제제 요법을 받는 동안 진행되지 않은 환자.

  • 진행은 MEK 억제제 요법에서 발생했어야 합니다.
  • 참가자의 종양은 분명하게 재발했거나 임상적으로 진행되었어야 합니다. 진행은 방사선학적 또는 임상적일 수 있습니다(즉, 시경로 종양이 있는 환자의 종양과 관련이 있다고 생각되는 시력 저하 또는 종양과 관련이 있다고 생각되는 신경학적 악화) 그러나 연구자의 의견에 따라 치료를 정당화하기에 명백하고 충분해야 합니다.
  • 환자는 허용할 수 없는 독성으로 인해 MEKi(특히 mirdametinib)를 중단하지 않았어야 하며 PI의 의견으로는 MEKi 요법의 후속 과정을 견딜 수 있어야 합니다.
  • 환자는 ≥6 주기 동안 MEK 억제제로 치료를 받았고 활성 MEK 억제제 요법을 받는 동안 진행의 징후가 없어야 합니다.
  • MEK 억제제 중단 후 추가 항종양 요법을 받은 환자는 이 코호트에 등록할 수 있습니다.

• 이전 치료:

  • 화학 요법:

    • 참가자는 연구 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아의 경우 최소 42일 전에 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

  • 반감기가 연장된 것으로 알려진 단클론 항체 치료제 및 제제:

    • 환자는 약제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 28일 전에 약제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • MEK 억제제:

    • 참가자는 연구 등록 최소 3주 전에 MEKi의 마지막 용량을 받아야 합니다.

  • 양성자를 포함한 XRT/외부 빔 조사:

    • 참가자는 연구 등록 전 3개월 이상 동안 방사선의 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.
• 이 코호트의 경우 이전 치료 요법의 수에 제한이 없으며 두개척수 방사선을 받은 참가자가 자격이 있습니다.

• 코호트 3B(MEKi 비반응자): 이전에 대체 MEK 억제제(미르다메티닙 제외)에 노출된 적이 있고 활성 MEK 억제제 요법을 받는 동안 진행된 환자

  • 참가자의 종양은 분명하게 재발했거나 임상적으로 진행되었어야 합니다.
  • 진행은 방사선학적 또는 임상적일 수 있습니다(즉, 시경로 종양이 있는 환자의 종양과 관련이 있다고 생각되는 시력 저하 또는 종양과 관련이 있다고 생각되는 신경학적 악화) 그러나 연구자의 의견에 따라 치료를 정당화하기에 명백하고 충분해야 합니다. 활성 MEK 억제제 요법(미다메티닙 제외)을 받는 동안 진행 또는 재발이 발생했어야 합니다.
  • 참가자는 이전에 얼마나 많은 주기를 받았는지 또는 이전 응답 기록(예: PR, 주요 응답 또는 CR)
• MEK 억제제 중단 후 추가 항종양 요법을 받은 환자는 위의 기준을 충족하는 한 이 코호트에 등록할 수 있습니다.

• 이전 치료:

  • 화학 요법:

    • 참가자는 연구 등록 최소 21일 전 또는 니트로소우레아의 경우 최소 42일 전에 골수억제 항암 화학요법의 마지막 용량을 받아야 합니다.

  • 반감기가 연장된 것으로 알려진 단클론 항체 치료제 및 제제:

    • 환자는 약제와 잠재적으로 관련된 모든 급성 독성에서 회복되었고 연구 등록 ≥ 28일 전에 약제의 마지막 용량을 투여받아야 합니다.

  • 대체 MEK 억제제:

    • 참가자는 연구 등록 최소 3주 전에 MEKi(미르다메티닙 제외)의 마지막 용량을 받아야 합니다.

  • 양성자를 포함한 XRT/외부 빔 조사:

    • 참가자는 연구 등록 전 3개월 이상 동안 방사선의 마지막 부분을 가지고 있어야 합니다.
• 이 코호트의 경우 이전 치료 요법의 수에 제한이 없으며 두개척수 방사선을 받은 참가자가 자격이 있습니다.

제외 기준: 1상 및 2상, 모든 코호트

• 중앙 검토에서 종양이 다음 중 하나인 참가자:

  • 고급(WHO III 또는 IV)
  • 뇌의막하 거대세포 성상세포종
  • 뇌실막종
  • 히스톤 H3 K27M/K28M 또는 G34/G35-돌연변이
  • BRAF V600 돌연변이
  • NTRK1/2/3, ALK 또는 ROS1 융합 양성
  • IDH 1/2 돌연변이
• 현재 다른 항암제 또는 연구용 제제(^11C-메티오닌 허용)를 투여받고 있거나 해당 제제와 잠재적으로 관련된 급성 독성에서 여전히 회복 중인 참가자.

• 안과적 상태

  • 중심장액망막병증 환자
  • 망막정맥폐쇄 또는 망막박리 환자

  • 조절되지 않는 녹내장 환자

    • 검사 압력이 환자의 연령 및 검사 완료 능력에 따라 임상적으로 필요하고 실행 가능한 경우, IOP > 22 mmHg 또는 연령에 따라 조정된 ULN인 환자는 자격이 없습니다.
• 기타 임상적으로 중요한 의학적 장애가 있는 참여자(예: 연구자의 판단에 따라 프로토콜 요법을 견디거나 흡수하는 능력을 손상시킬 수 있거나 연구 절차 또는 결과를 방해할 수 있는 심각한 감염 또는 심각한 심장, 폐, 간, 정신과 또는 기타 기관 기능 장애).
• 연구 참여 기간 동안 및 연구 요법 중단 후 16주 동안 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의하지 않은 생식 가능성이 있는 성적으로 활동적인 환자는 자격이 없습니다.
• 프로토콜 지침을 준수할 수 없는 경우 참가자는 제외됩니다.