SJ901: Hodnocení mirdametinibu u dětí, dospívajících a mladých dospělých s gliomem nízkého stupně

Kritéria zahrnutí: Screeningová fáze

• Účastníci s histologicky potvrzeným nebo suspektním gliomem nízkého stupně, včetně neuronálních a smíšených neuronálně-gliálních nádorů
• Účastník musí mít adekvátní nádorovou tkáň z primárního a/nebo recidivujícího nádoru pro centrální patologické posouzení
• Předpokládá se ≥ 2 roky a < 25 let v době zápisu do studia

• Plocha tělesného povrchu účastníka (BSA) v době zařazení do studie musí spadat do rozsahu uvedeného v protokolu pro konkrétní hodnocenou úroveň dávky:

  • Fáze 1: Nalezení dávky/eskalace dávky

    • Pro fázi 1 musí BSA účastníka spadat do rozsahu specifikovaného v protokolu pro konkrétní hodnocenou úroveň dávky.

  • Fáze 2: Všechny kohorty:

    • Pro fázi 2 studie budou odstraněna omezení horní BSA.
• Účastník a/nebo opatrovník rozumí písemnému informovanému souhlasu a je ochoten jej podepsat v souladu s institucionálními směrnicemi

Kritéria vyloučení: fáze screeningu

• Účastníci s patologií sítnice při oftalmologickém vyšetření, které je konzistentní s centrální serózní retinopatií, okluzí retinální žíly (RVO) nebo neovaskulární makulární degenerací nebo je předchůdcem centrální serózní retinopatie
• Účastníci se známým malabsorpčním syndromem nebo již existujícími gastrointestinálními stavy, které mohou zhoršit absorpci mirdametinibu (např. žaludeční bypass, bandáž na břiše nebo jiné žaludeční procedury)
• Účastník se známou anamnézou onemocnění jater nebo známými abnormalitami jater nebo žlučových cest (kromě Gilbertova syndromu nebo asymptomatických žlučových kamenů)
• Účastníci s klinicky významnou anamnézou chronické intersticiální plicní choroby (jako je bronchopulmonální dysplazie, chronická bronchiolitida, obliterativní bronchiolitida, chronická aspirační pneumonie, porucha surfaktantového proteinu nebo jiný závažný chronický plicní stav). Účastníci s anamnézou astmatu, reaktivního onemocnění dýchacích cest nebo virové pneumonitidy by neměli být vyloučeni, pokud onemocnění vymizelo nebo je dobře kontrolováno.

Kritéria zahrnutí: Fáze 1 a Fáze 2, všechny kohorty

• Účastníkovi musí být v době registrace ≥ 2 roky a < 25 let

• BSA účastníka v době zápisu do studie musí spadat do níže uvedeného rozmezí pro konkrétní hodnocenou úroveň dávky:

  • Fáze 1: Zjištění dávky/Eskalace dávky

    • Pro fázi 1 musí BSA účastníka spadat do rozsahu specifikovaného v protokolu pro konkrétní hodnocenou úroveň dávky.

  • Fáze 2: Všechny kohorty

    • Pro fázi 2 studie budou odstraněna omezení horní BSA.

• Účastník musí mít potvrzení o jedné z následujících diagnóz podle centrálního patologického přehledu v dětské výzkumné nemocnici St. Jude týkajícího se primárního a/nebo relapsu nádoru:

  • Mezi způsobilé nádory patří:

    • Gliom nízkého stupně/astrocytární tumor/glioneuronální tumor/neuroepiteliální tumor, jinak nespecifikovaný (NOS) nebo jinde neklasifikovaný (NEC)
    • Pilocytární astrocytom
    • Pilomyxoidní astrocytom
    • Pleomorfní xanthroastrocytom
    • Gangliogliom
    • Gangliocytom
    • Difuzní gliom, difuzní astrocytom, oligodendrogliom nebo oligoastrocytom
    • Papilární glioneuronální nádor
    • Glioneuronální nádor tvořící rozetu
    • Difuzní leptomeningeální glioneuronální nádor
    • Centrální neurocytom, extraventrikulární neurocytom
    • Angiocentrický gliom
    • Dysembryoplastický neuroepiteliální tumor (DNET), septální DNET, myxoidní glioneuronální tumor
    • Tektální gliom
    • Desmoplastický infantilní astrocytom / gangliogliom
    • Polymorfní neuroepiteliální nádor nízkého stupně u mladých lidí
    • Multinodulární a vakuolizující neuronální nádor
• Kromě toho musí nádor při centrální kontrole vykazovat důkazy podporující aktivaci dráhy MAPK, jak je definována pomocí IHC, FISH a/nebo sekvenování DNA/RNA (tj. BRAF fúzovaný nebo přeskupený, aberace FGFR1/2/3, mutace PTPN11, SOS1, RAF1, fúzovaný nebo přeskupený MYB nebo MYBL1 atd.) nebo se vyskytují u účastníka se známou mutací zárodečné linie NF1, NF2, SOS1, RAF1 nebo PTPN11. (Poznámka: testy, které prokazují důkazy podporující aktivaci dráhy MAPK, které již byly provedeny, není nutné opakovat, dokud to centrální přezkoumání považuje za přijatelné).

• Účastník musí mít měřitelné nebo hodnotitelné onemocnění (jak je definováno v protokolu)

  • Poznámka: Studie je povolena účastníkům s metastatickým onemocněním nebo s více nezávislými primárními LGG.
• Účastníci, kteří dostávají kortikosteroidy, musí být na stabilní nebo klesající dávce alespoň 1 týden před zařazením do studie bez plánů na eskalaci.

• Účastník musí mít výkonnostní skóre Lansky (<16 let) nebo Karnofsky (≥16 let) ≥ 50 a podle názoru zkoušejícího musí mít minimální očekávanou délku života alespoň 6 týdnů.

  • Poznámka: Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Účastník musí mít adekvátní funkci kostní dřeně a orgánů, jak je definováno jako:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/l bez podpory růstovým faktorem do 7 dnů
  • Počet krevních destiček ≥ 75x 10^9/l bez podpory transfuze krevních destiček do 7 dnů
  • Hemoglobin ≥8,0 g/dl bez podpory krevní transfuze do 7 dnů
  • Draslík, celkový vápník (upravený na sérový albumin), hořčík, sodík a fosfor musí být ≤ 1. stupně nebo upraveny na ≤ 1. suplementy před první dávkou studovaného léku
  • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 x ULN. Pro účely této studie je ULN ALT a AST 45 U/l.
  • Celkový bilirubin ≤ ULN; nebo pokud > ULN, pak přímý bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  • Sérový kreatinin ≤ maximální sérový kreatinin na základě věku/pohlaví: Věk: 2 až < 6 let: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 0,8 (muži, ženy), Věk: 6 až <10 let: maximální sérový kreatinin (mg/ dl) 1 (muži, ženy), Věk: 10 až <13 let: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,2 (muži, ženy), Věk: 13 až <16 let: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,5 ( mužský); 1,4 (žena), Věk: ≥ 16 let: maximální sérový kreatinin (mg/dl) 1,7 (muži); 1.4 (žena)

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  • LVEF > 50 % podle ECHO
  • QTc interval ≤ 450 ms pro mužské účastníky, ≤ 470 ms pro ženy po úpravě elektrolytů.

• Hypertenze:

  • Pacienti ve věku 2-12,99 let musí mít v době zařazení do studie krevní tlak ≤ 95. percentil +10 mmHg pro věk, výšku a pohlaví (s užíváním antihypertenzních léků nebo bez nich).

  • Pacienti ve věku ≥ 13 let musí mít v době zařazení do studie krevní tlak ≤ 140/90 mmHg (s užíváním antihypertenziv nebo bez nich).

    • Poznámka pro pacienty všech věkových kategorií: Adekvátního krevního tlaku lze dosáhnout pomocí léků k léčbě hypertenze.
• Účastníci ve fertilním věku/potenciálním otci musí souhlasit s užíváním antikoncepce.
• Účastníci a/nebo opatrovníci mají schopnost porozumět písemnému informovanému souhlasu a jsou ochotni jej podepsat podle institucionálních směrnic.
• Účastníci, kteří dostávají inhibitory P-gp a BCRP, museli dostat svou poslední dávku za týden nebo za 5 poločasů (podle toho, co je větší) před první dávkou mirdametinibu.

Kritéria pro zařazení: Fáze 1: Progresivní nebo rekurentní gliom nízkého stupně bez předchozí expozice MEKi

• Nádor účastníka musí jednoznačně progredovat, relabovat nebo recidivovat během nebo po poslední předchozí terapii (chemoterapie nebo radioterapie) a pseudoprogrese nebo změny nádoru související s léčbou byly podle názoru zkoušejícího důkladně prověřeny.

  • Progrese může být rentgenová nebo klinická (tj. zhoršení zraku, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem u pacientů s nádory optické dráhy, nebo neurologické zhoršení, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem), ale musí být jednoznačné a dostatečné k tomu, aby podle názoru zkoušejícího zaručovalo léčbu.

• Předchozí terapie:

  • Pacienti, kteří dostali následující:

    • ≤ 3 předchozí léčebné režimy buď myelosupresivní chemoterapií nebo biologickými látkami a/nebo
    • fokální radioterapie
• Všimněte si, že léčebný režim je definován jako jedna látka (chemoterapeutická nebo biologická) nebo sekvenční kombinace terapií, která může zahrnovat radioterapii (s nebo bez souběžného radiosenzibilizátoru, chemoterapie nebo biologické terapie) následovanou udržovací terapií (buď jedinou nebo kombinovanou). podávané po určitou dobu při diagnóze nebo relapsu.

• Chemoterapie:

  • Účastník musel dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu.

• Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem:

  • Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie

• Inhibitory MEK:

  • Pacienti nesmí být předtím vystaveni žádným inhibitorům MEK

• XRT/Ozáření externím paprskem včetně protonů:

  • Účastník musel mít poslední část záření ≥ 3 měsíce před zápisem do studie

Kritéria pro zařazení: fáze 2, kohorta 1: nově diagnostikovaný a/nebo dříve neléčený (kromě chirurgického zákroku) gliom nízkého stupně

• Žádná předchozí protinádorová léčba kromě chirurgického zákroku.
• Podle názoru zkoušejícího musí nádor vyžadovat léčbu definovanou jako kteroukoli z následujících: pozorování není bezpečné, při sériovém zobrazování jednoznačně postupuje, nádor způsobuje neurologické poruchy nebo poruchy související se zrakem nebo je u nich vysoké riziko.

Kritéria zahrnutí: fáze 2, kohorta 2: progresivní nebo rekurentní gliom nízkého stupně bez předchozí expozice inhibitoru MEK

• Nádor účastníka musí jednoznačně progredovat, relabovat nebo recidivovat během nebo po poslední předchozí terapii (chemoterapie nebo radioterapie) a pseudoprogrese nebo změny nádoru související s léčbou byly podle názoru zkoušejícího důkladně prověřeny.

  • Progrese může být rentgenová nebo klinická (tj. zhoršení zraku, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem u pacientů s nádory optické dráhy, nebo neurologické zhoršení, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem), ale musí být jednoznačné a dostatečné k tomu, aby podle názoru zkoušejícího zaručovalo léčbu.

• Předchozí terapie:

  • Chemoterapie:

    • Účastník musel dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu.

  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem:

    • Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie

  • Inhibitory MEK:

    • Pacienti nesmí být předtím vystaveni žádným inhibitorům MEK

  • XRT/Ozáření externím paprskem včetně protonů:

    • Účastník musel mít poslední část záření ≥ 3 měsíce před zápisem do studie.
• Všimněte si, že pro tuto kohortu neexistují žádná omezení počtu předchozích léčebných režimů a účastníci, kteří podstoupili kraniospinální radiaci, jsou způsobilí

Kritéria pro zařazení: fáze 2, kohorta 3: progresivní nebo rekurentní gliom nízkého stupně s předchozí expozicí inhibitoru MEK

• Kohorta 3A (respondenti na MEKi): Pacienti, kteří dříve dostávali 6 nebo více cyklů jakéhokoli inhibitoru MEK (včetně mirdametinibu) a NEPROGRAMOVALI během léčby aktivním inhibitorem MEK.

  • K progresi muselo dojít při léčbě inhibitorem MEK
  • Nádor účastníka musí jednoznačně relabovat nebo klinicky progredovat. Progrese může být rentgenová nebo klinická (tj. zhoršení zraku, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem u pacientů s nádory optické dráhy, nebo neurologické zhoršení, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem), ale musí být jednoznačné a dostatečné k tomu, aby podle názoru zkoušejícího zaručovalo léčbu.
  • Pacient nesmí vysadit MEKi (konkrétně mirdametinib) pro nepřijatelnou toxicitu a podle názoru PI musí být schopen tolerovat následné cykly léčby MEKi.
  • Pacienti museli být léčeni inhibitorem MEK po dobu ≥ 6 cyklů a během léčby aktivním inhibitorem MEK nevykazovali žádné známky progrese.
  • Do této kohorty mohou být zařazeni pacienti, kteří dostali další protinádorovou terapii po vysazení inhibitoru MEK.

• Předchozí terapie:

  • Chemoterapie:

    • Účastník musel dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu.

  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem:

    • Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie.

  • Inhibitory MEK:

    • Účastník musel dostat svou poslední dávku MEKi alespoň 3 týdny před zařazením do studie.

  • XRT/Ozáření externím paprskem včetně protonů:

    • Účastník musel mít poslední část záření ≥ 3 měsíce před zápisem do studie.
• Všimněte si, že pro tuto kohortu neexistují žádná omezení počtu předchozích léčebných režimů a účastníci, kteří podstoupili kraniospinální radiaci, jsou způsobilí

• Kohorta 3B (nereagující na MEKi): Pacienti s předchozí expozicí alternativním inhibitorům MEK (kromě mirdametinibu), u kterých došlo k progresi během léčby aktivním inhibitorem MEK

  • Nádor účastníka musí jednoznačně relabovat nebo klinicky progredovat.
  • Progrese může být rentgenová nebo klinická (tj. zhoršení zraku, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem u pacientů s nádory optické dráhy, nebo neurologické zhoršení, o kterém se předpokládá, že souvisí s nádorem), ale musí být jednoznačné a dostatečné k tomu, aby podle názoru zkoušejícího zaručovalo léčbu. Během léčby aktivním inhibitorem MEK (kromě mirdametinibu) muselo dojít k progresi nebo recidivě
  • Účastníci jsou způsobilí bez ohledu na to, kolik předchozích cyklů obdrželi nebo na předchozí historii odpovědi (tj. PR, hlavní odpověď nebo CR)
• Pacienti, kteří dostali další protinádorovou terapii po vysazení inhibitoru MEK, mohou být zařazeni do této kohorty, pokud splňují výše uvedená kritéria.

• Předchozí terapie:

  • Chemoterapie:

    • Účastník musel dostat svou poslední dávku myelosupresivní protinádorové chemoterapie alespoň 21 dní před zařazením do studie nebo alespoň 42 dní, pokud jde o nitrosomočovinu.

  • Léčba monoklonálními protilátkami a přípravky se známým prodlouženým poločasem:

    • Pacient se musí zotavit z jakékoli akutní toxicity potenciálně související s látkou a dostat poslední dávku látky ≥ 28 dní před zařazením do studie.

  • Alternativní inhibitor MEK:

    • Účastník musel dostat svou poslední dávku MEKi (kromě mirdametinibu) alespoň 3 týdny před zařazením do studie.

  • XRT/Ozáření externím paprskem včetně protonů:

    • Účastník musel mít poslední část záření ≥ 3 měsíce před zápisem do studie.
• Všimněte si, že pro tuto kohortu neexistují žádná omezení počtu předchozích léčebných režimů a účastníci, kteří podstoupili kraniospinální radiaci, jsou způsobilí.

Kritéria vyloučení: Fáze 1 a Fáze 2, všechny kohorty

• Účastníci, jejichž nádor na centrální kontrole je některý z následujících:

  • Vysoce kvalitní (WHO III nebo IV)
  • Subependymální obrovskobuněčný astrocytom
  • Ependymom
  • Histone H3 K27M/K28M nebo G34/G35-mutant
  • Mutant BRAF V600
  • NTRK1/2/3, ALK nebo ROS1 fúzně pozitivní
  • IDH 1/2 mutant
• Účastník, který v současné době dostává jakékoli jiné protirakovinné nebo zkoumané látky (11C-methionin povolen) nebo se stále zotavuje z akutní toxicity potenciálně související s látkou.

• Oftalmologické stavy

  • Pacienti s centrální serózní retinopatií
  • Pacienti s okluzí retinální žíly nebo odchlípením sítnice

  • Pacienti s nekontrolovaným glaukomem

    • Pokud je kontrola tlaku klinicky indikována a proveditelná podle věku pacienta a schopnosti dokončit vyšetření, pacienti s IOP > 22 mmHg nebo ULN upravenými podle věku nejsou způsobilí.
• Účastníci s jinými klinicky významnými zdravotními poruchami (tj. závažné infekce nebo významná srdeční, plicní, jaterní, psychiatrická nebo jiná orgánová dysfunkce), které by podle úsudku zkoušejícího mohly ohrozit jejich schopnost tolerovat nebo absorbovat protokolární terapii nebo by interferovaly s postupy nebo výsledky studie.
• Sexuálně aktivní pacienti s reprodukčním potenciálem, kteří nesouhlasili s používáním účinné antikoncepční metody po dobu jejich účasti ve studii a po dobu 16 týdnů po ukončení studijní terapie, nejsou způsobilí.
• Účastníci jsou vyloučeni, pokud nejsou schopni dodržet pokyny protokolu.