SJ901: A mirdametinib értékelése alacsony fokú gliomában szenvedő gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél

Bevételi kritériumok: Szűrési fázis

• Szövettanilag megerősített vagy gyanított alacsony fokú gliomában szenvedő résztvevők, beleértve a neuronális és vegyes neuronális-glia daganatokat
• A résztvevőnek megfelelő daganatszövettel kell rendelkeznie az elsődleges és/vagy visszaesett daganatból a központi patológiai áttekintéshez
• Az előrejelzés szerint ≥ 2 év és < 25 év a tanulmányi beiratkozás időpontjában

• A résztvevő testfelületének (BSA) a vizsgálatba való beiratkozáskor a protokollban az értékelendő dózisszintre vonatkozóan meghatározott tartományba kell esnie:

  • 1. fázis: Dózis meghatározása/dózis-eszkaláció

    • Az 1. fázisban a résztvevő BSA-jának a protokollban az értékelendő dózisszintre vonatkozóan meghatározott tartományon belül kell lennie.

  • 2. fázis: Minden kohorsz:

    • A vizsgálat 2. fázisában a felső BSA korlátozások megszűnnek.
• A résztvevő és/vagy gyám megérti és hajlandó aláírni az írásos beleegyező dokumentumot az intézményi irányelveknek megfelelően

Kizárási kritériumok: Szűrési fázis

• Olyan szemészeti vizsgálaton részt vevők, akiknek retinapatológiája van, és amely konzisztens a centrális savós retinopátiával, a retina véna elzáródásával (RVO) vagy a neovaszkuláris makuladegenerációval, vagy annak prekurzora
• Résztvevők, akiknél ismert felszívódási zavar szindróma vagy olyan emésztőrendszeri állapotok állnak fenn, amelyek ronthatják a mirdametinib felszívódását (pl. gyomor-bypass, öblítőszalag vagy egyéb gyomor-eljárások)
• Résztvevő, akinek ismert májbetegsége vagy ismert máj- vagy eperendellenessége (kivéve Gilbert-szindróma vagy tünetmentes epekő)
• Olyan résztvevők, akiknek klinikailag jelentős kórtörténetében krónikus intersticiális tüdőbetegség szerepel (például bronchopulmonalis dysplasia, krónikus bronchiolitis, obliteratív bronchiolitis, krónikus aspirációs tüdőgyulladás, felületaktív fehérje rendellenesség vagy más súlyos krónikus tüdőbetegség). Azok a résztvevők, akiknek kórtörténetében asztma, reaktív légúti betegség vagy vírusos tüdőgyulladás szerepel, nem zárhatók ki, ha a betegség megszűnt vagy jól kontrollált.

Bevonási kritériumok: 1. és 2. fázis, minden kohorsz

• A résztvevőnek ≥ 2 évesnek és < 25 évesnek kell lennie a beiratkozás időpontjában

• A résztvevő BSA-értékének a vizsgálatba való beiratkozáskor az alábbiakban vázolt tartományba kell esnie az értékelendő adott dózisszintre vonatkozóan:

  • 1. fázis: Dózis-megállapítás/Dózis-eszkaláció

    • Az 1. fázisban a résztvevő BSA-jának a protokollban az értékelendő dózisszintre vonatkozóan meghatározott tartományon belül kell lennie.

  • 2. fázis: Minden kohorsz

    • A vizsgálat 2. fázisában a felső BSA korlátozások megszűnnek.

• A résztvevőnek meg kell erősítenie az alábbi diagnózisok valamelyikét a St. Jude Gyermekkutató Kórház primer és/vagy kiújult daganat központi patológiai vizsgálata alapján:

  • A megfelelő daganatok közé tartoznak:

    • Alacsony fokú glioma/asztrocita tumor/glioneuronális daganat/neuroepiteliális daganat, másként nem meghatározott (NOS) vagy máshová nem sorolt ​​(NEC)
    • Pilocytás asztrocitóma
    • Pilomyxoid asztrocitóma
    • Pleomorf xanthroastrocytoma
    • Ganglioglioma
    • Gangliocitóma
    • Diffúz glioma, diffúz asztrocitóma, oligodendroglioma vagy oligoasztrocitóma
    • Papilláris glioneuronális daganat
    • Rozettaképző glioneuronális daganat
    • Diffúz leptomeningealis glioneuronális daganat
    • Centrális neurocytoma, extraventricularis neurocytoma
    • Angiocentrikus glioma
    • Dysembryoplasztikus neuroepiteliális tumor (DNET), septalis DNET, myxoid glioneuronális daganat
    • Tectal glioma
    • Dezmoplasztikus infantilis astrocytoma / ganglioglioma
    • Fiatalok polimorf alacsony fokú neuroepiteliális daganata
    • Multinoduláris és vakuolizálódó neuronális daganat
• Ezenkívül a központi vizsgálat során a tumornak bizonyítékot kell mutatnia, amely alátámasztja az IHC, FISH és/vagy DNS/RNS szekvenálás által meghatározott MAPK útvonal aktiválódását (pl. BRAF összeolvadt vagy átrendeződött, FGFR1/2/3 aberráció, PTPN11, SOS1, RAF1 mutációk, MYB vagy MYBL1 összeolvadt vagy átrendeződött stb.), vagy ismert NF1, NF2, SOS1, RAF1 vagy PTPN11 csíravonal mutációval rendelkező résztvevőben fordulnak elő. (Megjegyzés: a MAPK útvonal aktiválását alátámasztó, már elvégzett teszteket nem kell megismételni mindaddig, amíg a központi felülvizsgálat elfogadhatónak tartja).

• A résztvevőnek mérhető vagy értékelhető betegséggel kell rendelkeznie (a protokollban meghatározottak szerint)

  • Megjegyzés: A metasztatikus betegségben vagy több független elsődleges LGG-ben szenvedő résztvevők részt vehetnek a vizsgálatban.
• Azoknak a résztvevőknek, akik kortikoszteroidokat kapnak, a beiratkozás előtt legalább 1 hétig stabil vagy csökkenő dózisban kell lenniük, anélkül, hogy tervezniük kell a kortikoszteroidokat.

• A résztvevőnek Lansky (<16 év) vagy Karnofsky (≥16 év) teljesítménypontszáma ≥ 50, és a vizsgáló véleménye szerint legalább 6 hétnek kell lennie a várható élettartammal.

  • Megjegyzés: Azok a résztvevők, akik bénulásuk miatt nem tudnak járni, de kerekesszékben ülnek, a teljesítménypontszám értékelése szempontjából járóbetegnek minősülnek.

• A résztvevőnek megfelelő csontvelő- és szervfunkcióval kell rendelkeznie, az alábbiak szerint:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L növekedési faktor támogatás nélkül 7 napon belül
  • Thrombocytaszám ≥ 75x10^9/l vérlemezke-transzfúzió nélkül 7 napon belül
  • Hemoglobin ≥8,0 g/dl vérátömlesztés nélkül 7 napon belül
  • A kálium, az összes kalcium (szérumalbuminra korrigálva), a magnézium, a nátrium és a foszfor ≤ 1. fokozatúnak vagy ≤ 1. fokozatúnak kell lennie kiegészítőkkel a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt.
  • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,5 x ULN. E tanulmány céljaira az ALT és az AST ULN értéke 45 U/L.
  • Összes bilirubin ≤ ULN; vagy ha > ULN, akkor direkt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

• A megfelelő vesefunkció meghatározása:

  • Szérum kreatinin ≤ a maximális szérum kreatinin az életkor/nem alapján: Életkor: 2 és < 6 év: maximális szérum kreatinin (mg/dL) 0,8 (férfi, nő), életkor: 6 és <10 év: maximális szérum kreatinin (mg/ dL) 1 (férfi, nő), életkor: 10 és <13 év: maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,2 (férfi, nő), életkor: 13 és <16 év: maximális szérum kreatinin (mg/dl) 1,5 ( férfi); 1,4 (nő), életkor: ≥ 16 év: maximális szérum kreatinin (mg/dL) 1,7 (férfi); 1,4 (nő)

• Megfelelő szívműködés meghatározása:

  • LVEF > 50% az ECHO szerint
  • QTc intervallum ≤ 450 msec a férfi résztvevőknél, ≤ 470 msec női résztvevőknél az elektrolitok korrekciója után.

• Magas vérnyomás:

  • A 2-12,99 éves betegek vérnyomásának ≤ 95 százalékos +10 Hgmm-nek kell lennie életkoruk, magasságuk és nemük alapján a felvétel időpontjában (vérnyomás-csökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül).

  • A 13 évesnél idősebb betegek vérnyomásának ≤ 140/90 Hgmm-nek kell lennie a felvétel időpontjában (vérnyomás-csökkentő gyógyszerekkel vagy anélkül).

    • Megjegyzés minden korosztály számára: A magas vérnyomás kezelésére szolgáló gyógyszeres kezeléssel megfelelő vérnyomást lehet elérni.
• A fogamzóképes/gyermekapás korban lévő résztvevőknek bele kell egyezniük a fogamzásgátlás használatába.
• A résztvevők és/vagy gyám képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot az intézményi irányelveknek megfelelően.
• Azoknak a résztvevőknek, akik P-gp- és BCRP-gátlókat kapnak, az utolsó adagot egy héttel vagy 5 felezési idővel (amelyik nagyobb) az első mirdametinib adag előtt kell megkapniuk.

Bevételi kritériumok: 1. fázis: Progresszív vagy visszatérő, alacsony fokú glioma korábbi MEKi-expozíció nélkül

• A résztvevő daganatának egyértelműen előrehaladottnak, kiújultnak vagy kiújultnak kell lennie a legutóbbi korábbi terápia (kemoterápia vagy sugárterápia) alatt vagy azt követően, és a pszeudoprogressziót vagy a kezeléssel összefüggő tumorelváltozásokat a vizsgáló véleménye szerint alaposan ki kell vizsgálni.

  • A progresszió lehet radiográfiai vagy klinikai (pl. a látásromlás feltételezhetően a daganathoz kapcsolódik azoknál a betegeknél, akiknél látóideg-daganat áll fenn, vagy a neurológiai romlás, amelyről feltételezik, hogy a daganattal összefügg), de ennek egyértelműnek és elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint indokolt legyen a kezelés.

• Előzetes terápia:

  • Azok a betegek, akik a következőket kapták:

    • ≤ 3 korábbi kezelési séma mieloszuppresszív kemoterápiával vagy biológiai szerekkel és/vagy
    • fokális sugárterápia
• Ne feledje, hogy a kezelési rend egyetlen szerként (kemoterápiás vagy biológiai) vagy terápiák egymás utáni kombinációjaként definiálható, amely magában foglalhat sugárterápiát (egyidejű sugárérzékenyítő szerrel, kemoterápiával vagy biológiai terápiával vagy anélkül), amelyet fenntartó terápia követ (egyszeri vagy kombinált) a diagnózis vagy a relapszus esetén adott időn keresztül.

• Kemoterápia:

  • A résztvevőnek az utolsó adag mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát legalább 21 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt, vagy nitrozourea esetén legalább 42 nappal meg kell kapnia.

• Monoklonális antitest-kezelés és ismert megnyúlt felezési idejű szerek:

  • A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 28 nappal megkapta az utolsó adagot a szerből.

• MEK inhibitorok:

  • A betegek nem részesülhetnek előzetesen semmilyen MEK-gátlóval

• XRT/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat:

  • A résztvevőnek ≥ 3 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapnia az utolsó sugárzást

Bevonási kritériumok: 2. fázis, 1. kohorsz: Újonnan diagnosztizált és/vagy korábban nem kezelt (kivéve a műtét) Alacsony fokú glioma

• Nincs előzetes rákellenes kezelés, kivéve a műtétet.
• A vizsgáló véleménye szerint a daganat az alábbiak valamelyikeként meghatározott kezelést kell, hogy indokoljon: nem biztonságos megfigyelés, sorozatfelvételen egyértelműen előrehaladó daganat neurológiai vagy látászavart okoz, vagy annak nagy a kockázata.

Bevonási kritériumok: 2. fázis, 2. kohorsz: Progresszív vagy visszatérő, alacsony fokú glioma korábbi MEK-inhibitor expozíció nélkül

• A résztvevő daganatának egyértelműen előrehaladottnak, kiújultnak vagy kiújultnak kell lennie a legutóbbi korábbi terápia (kemoterápia vagy sugárterápia) alatt vagy azt követően, és a pszeudoprogressziót vagy a kezeléssel összefüggő tumorelváltozásokat a vizsgáló véleménye szerint alaposan ki kell vizsgálni.

  • A progresszió lehet radiográfiai vagy klinikai (pl. a látásromlás feltételezhetően a daganathoz kapcsolódik azoknál a betegeknél, akiknél látóideg-daganat áll fenn, vagy a neurológiai romlás, amelyről feltételezik, hogy a daganattal összefügg), de ennek egyértelműnek és elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint indokolt legyen a kezelés.

• Előzetes terápia:

  • Kemoterápia:

    • A résztvevőnek az utolsó adag mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát legalább 21 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt, vagy nitrozourea esetén legalább 42 nappal meg kell kapnia.

  • Monoklonális antitest-kezelés és ismert megnyúlt felezési idejű szerek:

    • A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 28 nappal megkapta az utolsó adagot a szerből.

  • MEK inhibitorok:

    • A betegek nem részesülhetnek előzetesen semmilyen MEK-gátlóval

  • XRT/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat:

    • A résztvevőnek ≥ 3 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapnia az utolsó sugárzást.
• Vegye figyelembe, hogy ebben a kohorszban nincs korlátozás a korábbi kezelési rendek számára, és a craniospinalis sugárzásban részesült résztvevők jogosultak

Bevonási kritériumok: 2. fázis, 3. kohorsz: Progresszív vagy visszatérő, alacsony fokú glioma korábbi MEK-inhibitor expozícióval

• 3A kohorsz (MEKi-re reagálók): Olyan betegek, akik korábban 6 vagy több ciklusban kaptak bármely MEK-gátlót (beleértve a mirdametinibet is), és NEM fejlődtek az aktív MEK-inhibitor-terápia során.

  • A progressziónak a MEK-inhibitor terápia mellett kellett bekövetkeznie
  • A résztvevő daganatának egyértelműen kiújultnak vagy klinikailag előrehaladottnak kell lennie. A progresszió lehet radiográfiai vagy klinikai (pl. a látásromlás feltételezhetően a daganathoz kapcsolódik azoknál a betegeknél, akiknél látóideg-daganat áll fenn, vagy a neurológiai romlás, amelyről feltételezik, hogy a daganattal összefügg), de ennek egyértelműnek és elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint indokolt legyen a kezelés.
  • A betegnek nem szabad abbahagynia a MEKi (különösen a mirdametinib) adását elfogadhatatlan toxicitás miatt, és a PI véleménye szerint elviselnie kell a további MEKi-kezelést.
  • A betegeknek legalább 6 cikluson keresztül MEK-gátló kezelésben kell részesülniük, és nem mutatták a progresszió jeleit az aktív MEK-gátló kezelés alatt.
  • Ebbe a csoportba azok a betegek sorolhatók, akik a MEK-inhibitor abbahagyását követően további daganatellenes kezelésben részesültek.

• Előzetes terápia:

  • Kemoterápia:

    • A résztvevőnek az utolsó adag mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát legalább 21 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt, vagy nitrozourea esetén legalább 42 nappal meg kell kapnia.

  • Monoklonális antitest-kezelés és ismert megnyúlt felezési idejű szerek:

    • A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 28 nappal megkapta a szer utolsó adagját.

  • MEK inhibitorok:

    • A résztvevőnek legalább 3 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapnia az utolsó adag MEKi-t.

  • XRT/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat:

    • A résztvevőnek ≥ 3 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapnia az utolsó sugárzást.
• Vegye figyelembe, hogy ebben a kohorszban nincs korlátozás a korábbi kezelési rendek számára, és a craniospinalis sugárzásban részesült résztvevők jogosultak

• 3B. kohorsz (MEKi-re nem reagálók): olyan betegek, akik korábban alternatív MEK-gátlókkal (kivéve a mirdametinibet) voltak kitéve, akiknél az aktív MEK-inhibitor-terápia során progressziót tapasztaltak.

  • A résztvevő daganatának egyértelműen kiújultnak vagy klinikailag előrehaladottnak kell lennie.
  • A progresszió lehet radiográfiai vagy klinikai (pl. a látásromlás feltételezhetően a daganathoz kapcsolódik azoknál a betegeknél, akiknél látóideg-daganat áll fenn, vagy a neurológiai romlás, amelyről feltételezik, hogy a daganattal összefügg), de ennek egyértelműnek és elegendőnek kell lennie ahhoz, hogy a vizsgálatot végző véleménye szerint indokolt legyen a kezelés. Progressziónak vagy kiújulásnak kell bekövetkeznie aktív MEK-gátló kezelés alatt (kivéve a mirdametinib)
  • A résztvevők jogosultak attól függetlenül, hogy hány korábbi ciklust kaptak, vagy a korábbi válaszadási előzményektől (pl. PR, Major Response vagy CR)
• Azok a betegek, akik a MEK-inhibitor abbahagyását követően további daganatellenes kezelésben részesültek, ebbe a csoportba sorolhatók, amennyiben megfelelnek a fenti kritériumoknak.

• Előzetes terápia:

  • Kemoterápia:

    • A résztvevőnek az utolsó adag mieloszuppresszív rákellenes kemoterápiát legalább 21 nappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt, vagy nitrozourea esetén legalább 42 nappal meg kell kapnia.

  • Monoklonális antitest-kezelés és ismert megnyúlt felezési idejű szerek:

    • A betegnek fel kell gyógyulnia minden, a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból, és a vizsgálatba való felvétel előtt ≥ 28 nappal megkapta a szer utolsó adagját.

  • Alternatív MEK-gátló:

    • A résztvevőnek meg kell kapnia az utolsó adag MEKi-t (a mirdametinib kivételével) legalább 3 héttel a vizsgálatba való beiratkozás előtt.

  • XRT/külső sugaras besugárzás, beleértve a protonokat:

    • A résztvevőnek ≥ 3 hónappal a vizsgálatba való beiratkozás előtt meg kell kapnia az utolsó sugárzást.
• Vegye figyelembe, hogy ebben a kohorszban nincs korlátozás a korábbi kezelési rendek számára, és a craniospinalis sugárzásban részesült résztvevők jogosultak.

Kizárási kritériumok: 1. és 2. fázis, minden kohorsz

• Azok a résztvevők, akiknek a daganata a központi vizsgálat során a következők valamelyike:

  • Kiváló minőségű (WHO III vagy IV)
  • Szubependimális óriássejtes asztrocitóma
  • Ependimoma
  • Hiszton H3 K27M/K28M vagy G34/G35-mutáns
  • BRAF V600 mutáns
  • NTRK1/2/3, ALK vagy ROS1 fúziós pozitív
  • IDH 1/2 mutáns
• Résztvevő, aki jelenleg bármilyen más rákellenes vagy vizsgálati szert kap (^11C-metionin megengedett), vagy még mindig lábadozik a szerrel potenciálisan összefüggő akut toxicitásból.

• Szemészeti állapotok

  • Centrális serous retinopathiában szenvedő betegek
  • Retina véna elzáródásban vagy retina leválásban szenvedő betegek

  • Nem kontrollált glaukómában szenvedő betegek

    • Ha a nyomás ellenőrzése klinikailag indokolt, és a beteg életkora és a vizsgálat elvégzésének képessége szerint kivitelezhető, a 22 Hgmm-nél nagyobb szemnyomású vagy életkor szerint korrigált ULN-vel rendelkező betegek nem jogosultak erre.
• Más klinikailag jelentős egészségügyi rendellenességben szenvedő résztvevők (pl. súlyos fertőzések vagy jelentős szív-, tüdő-, máj-, pszichiátriai vagy egyéb szervi diszfunkció), amelyek a vizsgáló megítélése szerint veszélyeztethetik a protokollterápia tolerálására vagy befogadására való képességüket, vagy megzavarhatják a vizsgálati eljárásokat vagy eredményeket.
• Azok a reproduktív potenciállal rendelkező szexuálisan aktív betegek, akik nem járultak hozzá hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazásához a vizsgálatban való részvételük idejére és a vizsgálati terápia leállítását követő 16 hétig, nem jogosultak erre.
• A résztvevők kizárásra kerülnek, ha nem tudják betartani a protokoll irányelveit.