SJ901: Ocena mirdametynibu u dzieci, młodzieży i młodych dorosłych z glejakiem o niskim stopniu złośliwości

Kryteria włączenia: Faza przesiewowa

• Uczestnicy z histologicznie potwierdzonym lub podejrzewanym glejakiem o niskim stopniu złośliwości, w tym guzami neuronalnymi i mieszanymi guzami neuronalno-glejowymi
• Uczestnik musi mieć odpowiednią tkankę nowotworową z pierwotnego i/lub nawrotowego guza do centralnej oceny patologicznej
• Przewidywany wiek ≥ 2 lata i < 25 lat w momencie włączenia do badania

• Powierzchnia ciała uczestnika (BSA) w momencie włączenia do badania musi mieścić się w zakresie określonym w protokole dla określonego ocenianego poziomu dawki:

  • Faza 1: Określanie dawki/eskalacja dawki

    • W fazie 1 BSA uczestnika musi mieścić się w zakresie określonym w protokole dla określonego ocenianego poziomu dawki.

  • Faza 2: Wszystkie kohorty:

    • W fazie 2 badania górne ograniczenia BSA zostaną usunięte.
• Uczestnik i/lub opiekun może zrozumieć i jest gotów podpisać pisemny dokument świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji

Kryteria wykluczenia: Faza przesiewowa

• Uczestnicy z patologią siatkówki w badaniu okulistycznym, która jest zgodna lub prekursorem centralnej retinopatii surowiczej, niedrożności żyły siatkówki (RVO) lub neowaskularnego zwyrodnienia plamki żółtej
• Uczestnicy ze znanym zespołem złego wchłaniania lub istniejącymi wcześniej chorobami żołądkowo-jelitowymi, które mogą upośledzać wchłanianie mirdametynibu (np. pomostowanie żołądka, opaska biodrowa lub inne zabiegi żołądkowe)
• Uczestnik ze znaną historią chorób wątroby lub znanymi nieprawidłowościami wątroby lub dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych)
• Uczestnicy z klinicznie istotną historią przewlekłej śródmiąższowej choroby płuc (takiej jak dysplazja oskrzelowo-płucna, przewlekłe zapalenie oskrzelików, zarostowe zapalenie oskrzelików, przewlekłe zachłystowe zapalenie płuc, zaburzenia białka surfaktantu lub inne poważne przewlekłe choroby płuc). Uczestników z historią astmy, reaktywnych chorób dróg oddechowych lub wirusowego zapalenia płuc nie należy wykluczać, jeśli choroba ustąpiła lub jest dobrze kontrolowana.

Kryteria włączenia: faza 1 i faza 2, wszystkie kohorty

• Uczestnik musi mieć ≥ 2 lata i < 25 lat w momencie rejestracji

• BSA uczestnika w momencie włączenia do badania musi mieścić się w zakresie przedstawionym poniżej dla określonego ocenianego poziomu dawki:

  • Faza 1: ustalanie dawki/eskalacja dawki

    • W fazie 1 BSA uczestnika musi mieścić się w zakresie określonym w protokole dla określonego ocenianego poziomu dawki.

  • Faza 2: Wszystkie kohorty

    • W fazie 2 badania górne ograniczenia BSA zostaną usunięte.

• Uczestnik musi posiadać potwierdzenie jednej z następujących diagnoz w centralnej ocenie patologicznej pierwotnego i/lub nawrotu guza St. Jude Children's Research Hospital:

  • Kwalifikujące się guzy obejmują:

    • Glejak niskiego stopnia/guz astrocytowy/guz gloneuronalny/guz neuroepitelialny, gdzie indziej niesklasyfikowany (NOS) lub gdzie indziej niesklasyfikowany (NEC)
    • Gwiaździak pilocytarny
    • Gwiaździak pilomyxoidalny
    • Pleomorficzny żółtakogwiaździak
    • Ganglioglioma
    • Gangliocytoma
    • Rozlany glejak, rozproszony gwiaździak, skąpodrzewiak lub skąpodrzewiakogwiaździak
    • Brodawkowaty guz gloneuronalny
    • Guz gloneuronalny tworzący rozetę
    • Rozlany guz glejoeuralny leptomeningealny
    • Neurocytoma centralna, neurocytoma pozakomorowa
    • Glejak angiocentryczny
    • Dysembrioplastyczny guz neuroepitelialny (DNET), przegroda DNET, śluzowaty guz glejowy
    • glejaka tektalnego
    • Desmoplastyczny gwiaździak niemowlęcy / ganglioglioma
    • Polimorficzny guz neuroepitelialny niskiego stopnia u młodych
    • Wieloguzkowy i wakuolizujący guz neuronalny
• Ponadto guz w przeglądzie centralnym musi wykazywać dowody potwierdzające aktywację szlaku MAPK zgodnie z definicją IHC, FISH i/lub sekwencjonowania DNA/RNA (tj. fuzja lub rearanżacja BRAF, aberracja FGFR1/2/3, mutacje PTPN11, SOS1, RAF1, fuzja lub rearanżacja MYB lub MYBL1, itp.) lub występują u uczestnika ze znaną mutacją germinalną NF1, NF2, SOS1, RAF1 lub PTPN11. (Uwaga: testy wykazujące dowody potwierdzające aktywację szlaku MAPK, które zostały już przeprowadzone, nie muszą być powtarzane, o ile zostaną uznane za dopuszczalne przez centralny przegląd).

• Uczestnik musi mieć mierzalną lub możliwą do oceny chorobę (zgodnie z definicją w protokole)

  • Uwaga: Uczestnicy z chorobą przerzutową lub wieloma niezależnymi pierwotnymi LGG mogą wziąć udział w badaniu.
• Uczestnicy, którzy otrzymują kortykosteroidy, muszą przyjmować stabilną lub zmniejszającą się dawkę przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem do badania bez planów zwiększania dawki.

• Uczestnik musi mieć wynik Lansky'ego (<16 lat) lub Karnofsky'ego (≥16 lat) ≥ 50 i, w opinii badacza, minimalną oczekiwaną długość życia co najmniej 6 tygodni.

  • Uwaga: Uczestnicy, którzy nie są w stanie chodzić z powodu paraliżu, ale poruszają się na wózku inwalidzkim, zostaną uznani za poruszających się na potrzeby oceny wyników.

• Uczestnik musi mieć odpowiednią funkcję szpiku kostnego i narządów zgodnie z definicją:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L bez wspomagania czynnikiem wzrostu w ciągu 7 dni
  • Liczba płytek krwi ≥ 75x 10^9/L bez wsparcia transfuzji płytek krwi w ciągu 7 dni
  • Hemoglobina ≥8,0 g/dl bez wsparcia transfuzji krwi w ciągu 7 dni
  • Potas, wapń całkowity (z uwzględnieniem albumin surowicy), magnez, sód i fosfor muszą być na poziomie ≤ 1. stopnia lub skorygowane do ≤ 1. stopnia z suplementami przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
  • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 x GGN. Dla celów tego badania GGN AlAT i AspAT wynosi 45 U/l.
  • bilirubina całkowita ≤ GGN; lub jeśli > GGN, wówczas bilirubina bezpośrednia ≤ 1,5 x GGN

• Odpowiednia czynność nerek zdefiniowana jako:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci Wiek: od 2 do < 6 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 0,8 (mężczyźni, kobiety) Wiek: od 6 do <10 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) dL) 1 (mężczyźni, kobiety), Wiek: od 10 do <13 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,2 (mężczyźni, kobiety), Wiek: od 13 do <16 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,5 ( Mężczyzna); 1,4 (kobieta), Wiek: ≥ 16 lat: maksymalne stężenie kreatyniny w surowicy (mg/dl) 1,7 (mężczyzna); 1,4 (kobieta)

• Odpowiednia czynność serca zdefiniowana jako:

  • LVEF > 50% wg ECHO
  • Odstęp QTc ≤ 450 ms u mężczyzn, ≤ 470 ms u kobiet po wyrównaniu elektrolitów.

• Nadciśnienie:

  • Pacjenci w wieku od 2 do 12,99 lat muszą mieć ciśnienie krwi ≤ 95 percentyla +10 mmHg dla wieku, wzrostu i płci w momencie włączenia (z lub bez stosowania leków przeciwnadciśnieniowych).

  • Pacjenci w wieku ≥ 13 lat muszą mieć ciśnienie krwi ≤ 140/90 mmHg w momencie włączenia (z lub bez stosowania leków hipotensyjnych).

    • Uwaga dla pacjentów w każdym wieku: Odpowiednie ciśnienie krwi można osiągnąć stosując leki stosowane w leczeniu nadciśnienia.
• Uczestnicy w wieku rozrodczym/ojcow muszą wyrazić zgodę na stosowanie antykoncepcji.
• Uczestnicy i/lub opiekunowie są w stanie zrozumieć i są gotowi do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody zgodnie z wytycznymi instytucji.
• Uczestnicy otrzymujący inhibitory P-gp i BCRP musieli otrzymać ostatnią dawkę w tygodniu lub 5 okresach półtrwania (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed pierwszą dawką mirdametynibu.

Kryteria włączenia: Faza 1: Postępujący lub nawracający glejak o niskim stopniu złośliwości bez wcześniejszej ekspozycji na MEKi

• Guz uczestnika musi mieć jednoznaczną progresję, nawrót lub nawrót w trakcie lub po ostatniej wcześniejszej terapii (chemioterapii lub radioterapii), a pseudoprogresja lub zmiany guza związane z leczeniem zostały, zdaniem badacza, dokładnie sprawdzone.

  • Progresja może być radiograficzna lub kliniczna (tj. pogorszenie widzenia uważane za związane z guzem u pacjentów z guzami dróg wzrokowych lub pogorszenie neurologiczne uważane za związane z guzem), ale w opinii badacza musi być jednoznaczne i wystarczające, aby uzasadnić leczenie.

• Wcześniejsza terapia:

  • Pacjenci, którzy otrzymali:

    • ≤ 3 wcześniejsze schematy leczenia z chemioterapią mielosupresyjną lub lekami biologicznymi i/lub
    • radioterapia ogniskowa
• Należy pamiętać, że schemat leczenia definiuje się jako pojedynczy środek (chemioterapeutyczny lub biologiczny) lub sekwencyjną kombinację terapii, które mogą obejmować radioterapię (z równoczesnym środkiem uczulającym na promieniowanie, chemioterapią lub terapią biologiczną lub bez), po której następuje terapia podtrzymująca (pojedyncza lub skojarzona) podawana przez pewien czas w momencie rozpoznania lub nawrotu choroby.

• Chemoterapia:

  • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

• Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środkami o znanym przedłużonym okresie półtrwania:

  • Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka ≥ 28 dni przed włączeniem do badania

• Inhibitory MEK:

  • Pacjenci nie mogą być wcześniej narażeni na żadne inhibitory MEK

• XRT/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami:

  • Uczestnik musiał przejść ostatnią frakcję promieniowania ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania

Kryteria włączenia: Faza 2, kohorta 1: nowo zdiagnozowany i/lub wcześniej nieleczony (z wyjątkiem operacji) glejak o niskim stopniu złośliwości

• Brak wcześniejszego leczenia przeciwnowotworowego z wyjątkiem operacji.
• W opinii badacza guz musi uzasadniać leczenie określone jako: niebezpieczny do zaobserwowania, jednoznacznie postępujący w seryjnym obrazowaniu, guz jest przyczyną lub istnieje wysokie ryzyko spowodowania ubytków neurologicznych lub związanych z widzeniem.

Kryteria włączenia: Faza 2, kohorta 2: postępujący lub nawracający glejak o niskim stopniu złośliwości bez wcześniejszej ekspozycji na inhibitor MEK

• Guz uczestnika musi mieć jednoznaczną progresję, nawrót lub nawrót w trakcie lub po ostatniej wcześniejszej terapii (chemioterapii lub radioterapii), a pseudoprogresja lub zmiany guza związane z leczeniem zostały, zdaniem badacza, dokładnie sprawdzone.

  • Progresja może być radiograficzna lub kliniczna (tj. pogorszenie widzenia uważane za związane z guzem u pacjentów z guzami dróg wzrokowych lub pogorszenie neurologiczne uważane za związane z guzem), ale w opinii badacza musi być jednoznaczne i wystarczające, aby uzasadnić leczenie.

• Wcześniejsza terapia:

  • Chemoterapia:

    • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środkami o znanym przedłużonym okresie półtrwania:

    • Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka ≥ 28 dni przed włączeniem do badania

  • Inhibitory MEK:

    • Pacjenci nie mogą być wcześniej narażeni na żadne inhibitory MEK

  • XRT/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami:

    • Uczestnik musiał przejść ostatnią frakcję promieniowania ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Należy zauważyć, że w przypadku tej kohorty nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia, a uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię czaszkowo-rdzeniową, kwalifikują się

Kryteria włączenia: Faza 2, kohorta 3: postępujący lub nawracający glejak o niskim stopniu złośliwości z wcześniejszą ekspozycją na inhibitor MEK

• Kohorta 3A (osoby reagujące na MEKi): Pacjenci, którzy wcześniej otrzymali 6 lub więcej cykli jakiegokolwiek inhibitora MEK (w tym mirdametynibu) i NIE nastąpiła progresja choroby podczas leczenia aktywnym inhibitorem MEK.

  • Progresja musiała nastąpić po terapii inhibitorem MEK
  • Guz uczestnika musi mieć jednoznaczny nawrót lub kliniczną progresję. Progresja może być radiograficzna lub kliniczna (tj. pogorszenie widzenia uważane za związane z guzem u pacjentów z guzami dróg wzrokowych lub pogorszenie neurologiczne uważane za związane z guzem), ale w opinii badacza musi być jednoznaczne i wystarczające, aby uzasadnić leczenie.
  • Pacjent nie może odstawić MEKi (zwłaszcza mirdametynibu) z powodu niedopuszczalnej toksyczności i w opinii PI musi być w stanie tolerować kolejne cykle terapii MEKi.
  • Pacjenci musieli być leczeni inhibitorem MEK przez ≥6 cykli i nie wykazywać oznak progresji podczas leczenia aktywnym inhibitorem MEK.
  • Pacjenci, którzy otrzymali dodatkową terapię przeciwnowotworową po odstawieniu inhibitora MEK, mogą zostać włączeni do tej kohorty.

• Wcześniejsza terapia:

  • Chemoterapia:

    • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środkami o znanym przedłużonym okresie półtrwania:

    • Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka ≥ 28 dni przed włączeniem do badania.

  • Inhibitory MEK:

    • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę MEKi co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania.

  • XRT/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami:

    • Uczestnik musiał przejść ostatnią frakcję promieniowania ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Należy zauważyć, że w przypadku tej kohorty nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia, a uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię czaszkowo-rdzeniową, kwalifikują się

• Kohorta 3B (osoby niereagujące na MEKi): Pacjenci z wcześniejszą ekspozycją na alternatywne inhibitory MEK (z wyłączeniem mirdametynibu), u których doszło do progresji podczas leczenia aktywnym inhibitorem MEK

  • Guz uczestnika musi mieć jednoznaczny nawrót lub kliniczną progresję.
  • Progresja może być radiograficzna lub kliniczna (tj. pogorszenie widzenia uważane za związane z guzem u pacjentów z guzami dróg wzrokowych lub pogorszenie neurologiczne uważane za związane z guzem), ale w opinii badacza musi być jednoznaczne i wystarczające, aby uzasadnić leczenie. Progresja lub nawrót choroby musiały wystąpić podczas leczenia aktywnym inhibitorem MEK (z wyłączeniem mirdametynibu)
  • Uczestnicy kwalifikują się niezależnie od liczby otrzymanych wcześniejszych cykli lub wcześniejszej historii odpowiedzi (tj. PR, poważna odpowiedź lub CR)
• Pacjenci, którzy otrzymali dodatkową terapię przeciwnowotworową po odstawieniu inhibitora MEK, mogą zostać włączeni do tej kohorty, o ile spełniają powyższe kryteria.

• Wcześniejsza terapia:

  • Chemoterapia:

    • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę chemioterapii przeciwnowotworowej o działaniu mielosupresyjnym co najmniej 21 dni przed włączeniem do badania lub co najmniej 42 dni w przypadku nitrozomocznika.

  • Leczenie przeciwciałami monoklonalnymi i środkami o znanym przedłużonym okresie półtrwania:

    • Pacjent musiał wyleczyć się z jakiejkolwiek ostrej toksyczności potencjalnie związanej ze środkiem i otrzymać ostatnią dawkę środka ≥ 28 dni przed włączeniem do badania.

  • Alternatywny inhibitor MEK:

    • Uczestnik musi otrzymać ostatnią dawkę MEKi (z wyłączeniem mirdametynibu) co najmniej 3 tygodnie przed włączeniem do badania.

  • XRT/napromieniowanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami:

    • Uczestnik musiał przejść ostatnią frakcję promieniowania ≥ 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Należy zauważyć, że w przypadku tej kohorty nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych schematów leczenia, a uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię czaszkowo-rdzeniową, kwalifikują się.

Kryteria wykluczenia: faza 1 i faza 2, wszystkie kohorty

• Uczestnicy, u których guz w przeglądzie centralnym jest jednym z poniższych:

  • Wysoki stopień (WHO III lub IV)
  • Podwyściółkowy gwiaździak olbrzymiokomórkowy
  • wyściółczak
  • Mutant histonu H3 K27M/K28M lub G34/G35
  • mutanta BRAF V600
  • NTRK1/2/3, ALK lub ROS1 z dodatnim wynikiem fuzji
  • Mutant IDH 1/2
• Uczestnik, który obecnie otrzymuje jakiekolwiek inne środki przeciwnowotworowe lub badane (dozwolona metionina ^11C) lub nadal dochodzi do siebie po ostrej toksyczności potencjalnie związanej z tym środkiem.

• Stany okulistyczne

  • Pacjenci z centralną retinopatią surowiczą
  • Pacjenci z niedrożnością żyły siatkówki lub odwarstwieniem siatkówki

  • Pacjenci z niekontrolowaną jaskrą

    • Jeśli sprawdzenie ciśnienia jest klinicznie wskazane i wykonalne w zależności od wieku pacjenta i zdolności do ukończenia badania, pacjenci z IOP > 22 mmHg lub GGN dostosowanym do wieku nie kwalifikują się
• Uczestnicy z innymi klinicznie istotnymi zaburzeniami medycznymi (tj. poważne infekcje lub istotne dysfunkcje serca, płuc, wątroby, psychiatryczne lub inne narządy), które w ocenie badacza mogłyby zagrozić ich zdolności do tolerowania lub wchłaniania terapii zgodnej z protokołem lub mogłyby zakłócić procedury badawcze lub wyniki.
• Pacjenci aktywni seksualnie w wieku rozrodczym, którzy nie zgodzili się na stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie trwania udziału w badaniu i przez 16 tygodni po zakończeniu leczenia w ramach badania, nie kwalifikują się.
• Uczestnicy są wykluczeni, jeśli nie są w stanie zastosować się do wytycznych protokołu.