SJ901: Evaluatie van mirdametinib bij kinderen, adolescenten en jongvolwassenen met laaggradig glioom

Inclusiecriteria: screeningsfase

• Deelnemers met histologisch bevestigd of vermoed laaggradig glioom, inclusief neuronale en gemengde neuronale-gliale tumoren
• De deelnemer moet voldoende tumorweefsel hebben van de primaire en/of recidiverende tumor voor centrale pathologiebeoordeling
• Naar verwachting ≥ 2 jaar en < 25 jaar op het moment van inschrijving voor de studie

• Het lichaamsoppervlak (BSA) van de deelnemer op het moment van deelname aan het onderzoek moet binnen het bereik vallen dat wordt beschreven in het protocol voor het specifieke dosisniveau dat wordt geëvalueerd:

  • Fase 1: dosisbepaling/dosisescalatie

    • Voor fase 1 moet het BSA van de deelnemer binnen het bereik vallen dat is gespecificeerd in het protocol voor het specifieke dosisniveau dat wordt beoordeeld.

  • Fase 2: alle cohorten:

    • Voor fase 2 van het onderzoek worden de bovenste BSA-beperkingen opgeheven.
• Deelnemer en/of voogd kan het begrijpen en is bereid een schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling

Uitsluitingscriteria: screeningsfase

• Deelnemers met retinale pathologie bij oogheelkundig onderzoek die consistent is met of een voorloper is van centrale sereuze retinopathie, retinale veneuze occlusie (RVO) of neovasculaire maculaire degeneratie
• Deelnemers met een bekend malabsorptiesyndroom of reeds bestaande gastro-intestinale aandoeningen die de absorptie van mirdametinib kunnen belemmeren (bijv. maagbypass, lapband of andere maagprocedures)
• Deelnemer met een bekende voorgeschiedenis van leverziekte of bekende lever- of galafwijkingen (behalve het syndroom van Gilbert of asymptomatische galstenen)
• Deelnemers met een klinisch significante voorgeschiedenis van chronische interstitiële longziekte (zoals bronchopulmonale dysplasie, chronische bronchiolitis, obliteratieve bronchiolitis, chronische aspiratiepneumonie, surfactant-eiwitstoornis of andere ernstige chronische longaandoening). Deelnemers met een voorgeschiedenis van astma, reactieve luchtwegaandoeningen of virale pneumonitis mogen niet worden uitgesloten als de ziekte is verdwenen of goed onder controle is.

Inclusiecriteria: fase 1 en fase 2, alle cohorten

• Deelnemer moet ≥ 2 jaar en < 25 jaar oud zijn op het moment van inschrijving

• Het BSA van de deelnemer op het moment van inschrijving voor het onderzoek moet binnen het onderstaande bereik vallen voor het specifieke dosisniveau dat wordt beoordeeld:

  • Fase 1: dosisbepaling/dosisescalatie

    • Voor fase 1 moet het BSA van de deelnemer binnen het bereik vallen dat is gespecificeerd in het protocol voor het specifieke dosisniveau dat wordt beoordeeld.

  • Fase 2: alle cohorten

    • Voor fase 2 van het onderzoek worden de bovenste BSA-beperkingen opgeheven.

• De deelnemer moet bevestiging hebben van een van de volgende diagnoses per centrale pathologiebeoordeling van het St. Jude Children's Research Hospital van primaire en/of recidiverende tumor:

  • In aanmerking komende tumoren zijn onder meer:

    • Laaggradig glioom/astrocytische tumor/glioneuronale tumor/neuro-epitheliale tumor, niet anders gespecificeerd (NOS) of niet elders geclassificeerd (NEC)
    • Pilocytisch astrocytoom
    • Pilomyxoïde astrocytoom
    • Pleomorf xantroastrocytoom
    • Ganglioglioom
    • Gangliocytoom
    • Diffuus glioom, diffuus astrocytoom, oligodendroglioom of oligoastrocytoom
    • Papillaire glioneuronale tumor
    • Rozetvormende glioneurale tumor
    • Diffuse leptomeningeale glioneuronale tumor
    • Centraal neurocytoom, extraventriculair neurocytoom
    • Angiocentrisch glioom
    • Dysembryoplastische neuro-epitheliale tumor (DNET), septum DNET, myxoïde glioneuronale tumor
    • Tectaal glioom
    • Desmoplastisch infantiel astrocytoom / ganglioglioom
    • Polymorfe laaggradige neuro-epitheliale tumor van de jongen
    • Multinodulaire en vacuolerende neuronale tumor
• Bovendien moet de tumor bij centrale beoordeling bewijs tonen dat activering van de MAPK-route ondersteunt, zoals gedefinieerd door IHC, FISH en/of DNA/RNA-sequencing (d.w.z. BRAF gefuseerd of herschikt, FGFR1/2/3 aberratie, PTPN11, SOS1, RAF1 mutaties, MYB of MYBL1 gefuseerd of herschikt, enz.) of komen voor bij een deelnemer met bekende NF1, NF2, SOS1, RAF1 of PTPN11 kiembaanmutatie. (Opmerking: tests die bewijs aantonen dat activering van het MAPK-pad ondersteunt en die al zijn uitgevoerd, hoeven niet te worden herhaald zolang dit door de centrale beoordeling aanvaardbaar wordt geacht).

• Deelnemer moet een meetbare of evalueerbare ziekte hebben (zoals gedefinieerd in het protocol)

  • Opmerking: deelnemers met gemetastaseerde ziekte of meerdere onafhankelijke primaire LGG's mogen deelnemen aan de studie.
• Deelnemers die corticosteroïden krijgen, moeten gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de inschrijving een stabiele of afnemende dosis hebben en er zijn geen plannen voor escalatie.

• Deelnemer dient een Lansky (<16 jaar) of Karnofsky (≥16 jaar) prestatiescore van ≥ 50 te hebben en naar het oordeel van de onderzoeker een minimale levensverwachting van minimaal 6 weken.

  • Opmerking: deelnemers die niet kunnen lopen vanwege verlamming, maar die in een rolstoel zitten, worden beschouwd als ambulant voor het beoordelen van de prestatiescore.

• De deelnemer moet een adequate beenmerg- en orgaanfunctie hebben zoals gedefinieerd als:

  • ANC ≥ 1,0 x 10^9/L zonder groeifactorondersteuning binnen 7 dagen
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 75x 10^9/L zonder ondersteuning van een bloedplaatjestransfusie binnen 7 dagen
  • Hemoglobine ≥8,0 g/dL zonder ondersteuning van een bloedtransfusie binnen 7 dagen
  • Kalium, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine), magnesium, natrium en fosfor moeten ≤ graad 1 zijn of gecorrigeerd tot ≤ graad 1 met supplementen vóór de eerste dosis studiemedicatie
  • Alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (AST) ≤ 2,5 x ULN. Voor de doeleinden van deze studie is de ULN van ALT en AST 45 U/L.
  • Totaal bilirubine ≤ ULN; of indien > ULN, direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN

• Adequate nierfunctie gedefinieerd als:

  • Serumcreatinine ≤ het maximale serumcreatinine op basis van leeftijd/geslacht: Leeftijd: 2 tot < 6 jaar: maximaal serumcreatinine (mg/dL) 0,8 (mannelijk, vrouwelijk), Leeftijd: 6 tot <10 jaar: maximaal serumcreatinine (mg/ dl) 1 (man, vrouw), leeftijd: 10 tot <13 jaar: maximaal serumcreatinine (mg/dl) 1,2 (man, vrouw), leeftijd: 13 tot <16 jaar: maximaal serumcreatinine (mg/dl) 1,5 ( mannelijk); 1,4 (vrouw), leeftijd: ≥ 16 jaar: maximaal serumcreatinine (mg/dl) 1,7 (man); 1.4 (vrouwelijk)

• Adequate hartfunctie gedefinieerd als:

  • LVEF > 50% volgens ECHO
  • QTc-interval ≤ 450 msec voor mannelijke deelnemers, ≤ 470 msec voor vrouwelijke deelnemers nadat elektrolyten zijn gecorrigeerd.

• hypertensie:

  • Patiënten van 2-12,99 jaar moeten een bloeddruk hebben die ≤ 95e percentiel +10 mmHg is voor leeftijd, lengte en geslacht op het moment van inschrijving (met of zonder het gebruik van antihypertensiva).

  • Patiënten ≥ 13 jaar moeten een bloeddruk ≤ 140/90 mmHg hebben op het moment van inschrijving (met of zonder het gebruik van antihypertensiva).

    • Opmerking voor patiënten van alle leeftijden: Adequate bloeddruk kan worden bereikt met medicatie voor de behandeling van hypertensie.
• Deelnemers die zwanger kunnen worden of kinderen kunnen krijgen, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken.
• Deelnemers en/of voogd hebben het vermogen om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te begrijpen en te ondertekenen volgens de richtlijnen van de instelling.
• Deelnemers die P-gp- en BCRP-remmers krijgen, moeten hun laatste dosis een week of 5 halfwaardetijden (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de eerste dosis mirdametinib hebben gekregen.

Inclusiecriteria: Fase 1: progressief of recidiverend laaggradig glioom zonder eerdere blootstelling aan MEKi

• De tumor van de deelnemer moet ondubbelzinnig zijn gevorderd, gerecidiveerd of teruggekomen tijdens of na de meest recente eerdere therapie (chemotherapie of radiotherapie) en pseudoprogressie of behandelingsgerelateerde tumorveranderingen zijn naar de mening van de onderzoeker grondig doorgelicht.

  • Progressie kan radiografisch of klinisch zijn (d.w.z. verslechtering van het gezichtsvermogen waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor bij patiënten met tumoren van de optische baan, of neurologische verslechtering waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor), maar het moet ondubbelzinnig en voldoende zijn om behandeling te rechtvaardigen naar de mening van de onderzoeker.

• Voorafgaande therapie:

  • Patiënten die het volgende hebben gekregen:

    • ≤ 3 eerdere behandelingsregimes met myelosuppressieve chemotherapie of biologische middelen en/of
    • focale radiotherapie
• Merk op dat een behandelingsregime wordt gedefinieerd als een enkelvoudig middel (chemotherapeutisch of biologisch), of een opeenvolgende combinatie van therapieën die radiotherapie kan omvatten (met of zonder gelijktijdige radiosensitizer, chemotherapie of biologische therapie) gevolgd door onderhoudstherapie (enkelvoudig of gecombineerd). gegeven gedurende een bepaalde periode bij diagnose of terugval.

• Chemotherapie:

  • De deelnemer moet zijn laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving of ten minste 42 dagen in het geval van nitroso-urea.

• Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen met bekende verlengde halfwaardetijden:

  • De patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel ≥ 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen

• MEK-remmers:

  • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan MEK-remmers

• XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen:

  • De deelnemer moet zijn laatste stralingsfractie ≥ 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad

Inclusiecriteria: Fase 2, Cohort 1: Nieuw gediagnosticeerd en/of niet eerder behandeld (behalve chirurgie) Laaggradig glioom

• Geen voorafgaande behandeling tegen kanker, behalve een operatie.
• Naar de mening van de onderzoeker moet de tumor behandeling rechtvaardigen, gedefinieerd als een van de volgende: onveilig om waar te nemen, ondubbelzinnig voortschrijdend op seriële beeldvorming, tumor veroorzaakt of heeft een hoog risico om neurologische of visusgerelateerde stoornissen te veroorzaken.

Opnamecriteria: fase 2, cohort 2: progressief of recidiverend laaggradig glioom zonder eerdere blootstelling aan MEK-remmer

• De tumor van de deelnemer moet ondubbelzinnig zijn gevorderd, gerecidiveerd of teruggekomen tijdens of na de meest recente eerdere therapie (chemotherapie of radiotherapie) en pseudoprogressie of behandelingsgerelateerde tumorveranderingen zijn naar de mening van de onderzoeker grondig doorgelicht.

  • Progressie kan radiografisch of klinisch zijn (d.w.z. verslechtering van het gezichtsvermogen waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor bij patiënten met tumoren van de optische baan, of neurologische verslechtering waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor), maar het moet ondubbelzinnig en voldoende zijn om behandeling te rechtvaardigen naar de mening van de onderzoeker.

• Voorafgaande therapie:

  • Chemotherapie:

    • De deelnemer moet zijn laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving of ten minste 42 dagen in het geval van nitroso-urea.

  • Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen met bekende verlengde halfwaardetijden:

    • De patiënt moet hersteld zijn van elke acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel ≥ 28 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gekregen

  • MEK-remmers:

    • Patiënten mogen niet eerder zijn blootgesteld aan MEK-remmers

  • XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen:

    • De deelnemer moet zijn laatste stralingsfractie ≥ 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad.
• Merk op dat er voor dit cohort geen beperkingen zijn op het aantal eerdere behandelingsregimes en dat deelnemers die craniospinale bestraling hebben ondergaan in aanmerking komen

Inclusiecriteria: fase 2, cohort 3: progressief of recidiverend laaggradig glioom met eerdere blootstelling aan MEK-remmers

• Cohort 3A (MEKi-responders): Patiënten die eerder 6 of meer cycli van een MEK-remmer (waaronder mirdametinib) hebben gekregen en GEEN progressie vertoonden tijdens behandeling met een actieve MEK-remmer.

  • De progressie moet zijn opgetreden buiten de behandeling met MEK-remmers
  • De tumor van de deelnemer moet ondubbelzinnig zijn gerecidiveerd of klinisch gevorderd. Progressie kan radiografisch of klinisch zijn (d.w.z. verslechtering van het gezichtsvermogen waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor bij patiënten met tumoren van de optische baan, of neurologische verslechtering waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor), maar het moet ondubbelzinnig en voldoende zijn om behandeling te rechtvaardigen naar de mening van de onderzoeker.
  • De patiënt mag MEKi (in het bijzonder mirdametinib) niet hebben stopgezet vanwege onaanvaardbare toxiciteit, en naar de mening van de PI in staat zijn om vervolgkuren van MEKi-therapie te verdragen.
  • Patiënten moeten ≥6 cycli met een MEK-remmer zijn behandeld en geen tekenen van progressie hebben vertoond tijdens de behandeling met een actieve MEK-remmer.
  • Patiënten die na stopzetting van de MEK-remmer aanvullende antitumortherapie kregen, kunnen in dit cohort worden opgenomen.

• Voorafgaande therapie:

  • Chemotherapie:

    • De deelnemer moet zijn laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving of ten minste 42 dagen in het geval van nitroso-urea.

  • Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen met bekende verlengde halfwaardetijden:

    • De patiënt moet hersteld zijn van eventuele acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel ≥ 28 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek hebben gekregen.

  • MEK-remmers:

    • De deelnemer moet zijn laatste dosis MEKi ten minste 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben ontvangen.

  • XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen:

    • De deelnemer moet zijn laatste stralingsfractie ≥ 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad.
• Merk op dat er voor dit cohort geen beperkingen zijn op het aantal eerdere behandelingsregimes en dat deelnemers die craniospinale bestraling hebben ondergaan in aanmerking komen

• Cohort 3B (MEKi-non-responders): Patiënten met eerdere blootstelling aan alternatieve MEK-remmers (exclusief mirdametinib) die progressie vertoonden tijdens therapie met actieve MEK-remmers

  • De tumor van de deelnemer moet ondubbelzinnig zijn gerecidiveerd of klinisch gevorderd.
  • Progressie kan radiografisch of klinisch zijn (d.w.z. verslechtering van het gezichtsvermogen waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor bij patiënten met tumoren van de optische baan, of neurologische verslechtering waarvan wordt gedacht dat het verband houdt met de tumor), maar het moet ondubbelzinnig en voldoende zijn om behandeling te rechtvaardigen naar de mening van de onderzoeker. Progressie of recidief moet zijn opgetreden tijdens behandeling met actieve MEK-remmers (exclusief mirdametinib)
  • Deelnemers komen in aanmerking, ongeacht hoeveel eerdere cycli zijn ontvangen of eerdere responsgeschiedenis (d.w.z. PR, Major Response of CR)
• Patiënten die na stopzetting van de MEK-remmer aanvullende antitumortherapie kregen, kunnen in dit cohort worden opgenomen zolang ze aan de bovenstaande criteria voldoen.

• Voorafgaande therapie:

  • Chemotherapie:

    • De deelnemer moet zijn laatste dosis myelosuppressieve chemotherapie tegen kanker hebben gekregen, ten minste 21 dagen voorafgaand aan de studie-inschrijving of ten minste 42 dagen in het geval van nitroso-urea.

  • Behandeling met monoklonale antilichamen en middelen met bekende verlengde halfwaardetijden:

    • De patiënt moet hersteld zijn van eventuele acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel en de laatste dosis van het middel ≥ 28 dagen voorafgaand aan de deelname aan het onderzoek hebben gekregen.

  • Alternatieve MEK-remmer:

    • De deelnemer moet zijn laatste dosis MEKi (exclusief mirdametinib) ten minste 3 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben ontvangen.

  • XRT/externe bundelbestraling inclusief protonen:

    • De deelnemer moet zijn laatste stralingsfractie ≥ 3 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving hebben gehad.
• Merk op dat er voor dit cohort geen beperkingen zijn op het aantal eerdere behandelingsregimes en dat deelnemers die craniospinale bestraling hebben ontvangen, in aanmerking komen.

Uitsluitingscriteria: fase 1 en fase 2, alle cohorten

• Deelnemers van wie de tumor bij centrale beoordeling een van de volgende is:

  • Hoogwaardig (WHO III of IV)
  • Subependymaal reuzencelastrocytoom
  • Ependymoom
  • Histone H3 K27M/K28M of G34/G35-mutant
  • BRAF V600-mutant
  • NTRK1/2/3, ALK of ROS1 fusie-positief
  • IDH 1/2 mutant
• Deelnemer die momenteel een ander middel tegen kanker of onderzoeksmiddelen krijgt (^11C-methionine toegestaan) of nog herstellende is van acute toxiciteit die mogelijk verband houdt met het middel.

• Oogheelkundige aandoeningen

  • Patiënten met centrale sereuze retinopathie
  • Patiënten met netvliesaderocclusie of netvliesloslating

  • Patiënten met ongecontroleerd glaucoom

    • Als het controleren van de druk klinisch geïndiceerd en haalbaar is op basis van de leeftijd van de patiënt en het vermogen om het onderzoek af te ronden, komen patiënten met een IOD > 22 mmHg of ULN aangepast op leeftijd niet in aanmerking
• Deelnemers met andere klinisch significante medische aandoeningen (d.w.z. ernstige infecties of significante hart-, long-, lever-, psychiatrische of andere orgaanstoornissen) die naar het oordeel van de onderzoeker hun vermogen om protocoltherapie te verdragen of te absorberen in gevaar zouden kunnen brengen of die de onderzoeksprocedures of resultaten zouden verstoren.
• Seksueel actieve patiënten die zwanger kunnen worden en die niet hebben ingestemd met het gebruik van een effectieve anticonceptiemethode voor de duur van hun studiedeelname en gedurende 16 weken na het stoppen van de studietherapie, komen niet in aanmerking.
• Deelnemers worden uitgesloten indien zij niet kunnen voldoen aan protocolrichtlijnen.