MGMTプロモーター-メタ膠芽腫の最初の進行時にロムスチンによって誘発される血小板減少症に対するロミプロスチムの第II相試験 (RIGOLETTO)

包含基準:

• -インフォームドコンセントに署名した日の年齢が18歳以上
• Karnofsky Performance Score (KPS) の 60-100
• 平均余命 > 8週間
• -登録前の少なくとも1週間のステロイドの安定または減少用量
• 神経膠芽腫イソクエン酸デヒドロゲナーゼ (IDH1) R132H 野生型、cIMPACT NOW の推奨に従って (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT プロモーターのメチル化は、メチル化特異的 PCR またはパイロシーケンシングまたはローカル評価によるメチル化プロファイリングによって決定されます。
• 新たに診断された神経膠芽腫に対して標準的なTMZ /RT→TMZで治療する意図を含む治療後の最初の進行に対するロムスチン単独による治療、少なくとも1回の維持TMZの投与を受けた。 RT の低分割レジメンが許可されます。 患者は RT 線量の少なくとも 75% を受けている必要があります。 新たに診断された神経膠芽腫の臨床研究に登録され、標準治療と実験的薬剤で治療された患者は参加できます。 新たに診断された神経膠芽腫に対して RT のみまたは TMZ のみを受けた患者は適格ではありません。 -患者はロムスチンの少なくとも1回の投与を受けている必要があります
• -少なくとも1週間（7日以上）のロムスチンの投与遅延を必要とする血小板減少症として定義される臨床的に関連する血小板減少症（毒性のグレードに関係なく）、またはグレード3または4の血小板減少症のためにロムスチンの減量を必要とする
• RANO 基準による最初の進行の診断 (Wen et al., 2010) 一次治療のための放射線療法の終了後 3 か月以上
• 患者は再発のために手術を受けている可能性があります。 手術を受けた場合、治験責任医師の評価により、患者は手術から完全に回復している必要があります。 完全な回復の基準には、術後感染がないこと、医学的合併症からの回復が含まれます (CTCAE グレード 0 および 1 を許容)。 手術後の残存および測定可能な疾患は必須ではありませんが、手術により再発が確認されている必要があります。 手術後の MRI (72 時間以内に実施) は、登録から 6 週間以内の日付であれば、登録に使用できます。
• 非手術患者の場合：再発性疾患は、MRIスキャンによって明確に定義されたマージンを備えた少なくとも1つの二次元的に測定可能なコントラスト増強病変に対応し、最小直径が10 mm（10x10 mm）で、2つ以上の軸方向スライス5 mmで見える必要があります離れて（RANO基準に従って測定可能な疾患）。 MRI は、登録前 6 週間以内の日付であれば、登録に使用できます。
• 最後の MRI 以降のステロイドの臨床的悪化または増加の場合、新しい MRI を登録前に行う必要があり、登録前 6 週間以内に日付を記入する必要があります。
• 過去 3 か月以内に静脈血栓塞栓症または血栓性イベントと診断された患者は、少なくとも 14 日間抗凝固薬の安定した処方を受けていれば登録できます。
• 十分な水分と経口摂取の能力
• -十分な骨髄（登録時に<100 x 109 / Lになる可能性のある血小板数を除く）、登録前7日以内の腎機能および肝機能
• ヘモグロビン≧8g/dl
• 白血球数は地域の標準治療に従ってCGSFを必要としない
• -総ビリルビン≤1.5 ULN
• アラニントランスアミナーゼ (ALT)、アスパラギン酸トランスアミナーゼ (AST)、アルカリホスファターゼ (ALP) ≤ 2.5 × ULN
• -血清クレアチニン<1.5 x ULNまたはクレアチニンクリアランス（CrCl）> 30 mL /分（Cockcroft-Gault式を使用）
• 出産の可能性のある女性（WOCBP）は、登録前の7日以内に尿または血清妊娠検査で陰性でなければなりません。
• 出産/生殖の可能性のある患者は、治験責任医師が定義した適切な避妊手段を使用することに同意する必要があります。研究治療期間中および最後の研究治療後少なくとも6か月間。 非常に効果的な避妊方法とは、一貫して正しく使用された場合に失敗率が低い (つまり、年間 1% 未満) ものと定義されます (付録 G を参照)。
• -患者はまた、研究中および研究治療の最後の投与を受けてから6か月間、精子を提供しないことに同意する必要があります
• -授乳中の女性は、研究治療の最初の投与前および最後の研究治療の6か月後まで授乳を中止することに同意する必要があります
• -研究の要件を理解し、書面によるインフォームドコンセントと、保護された健康情報の使用と開示の承認を提供し、研究の制限を順守し、必要な評価に戻ることに同意する能力
• 患者の登録前に、ICH/GCP および国/地域の規制に従って、書面によるインフォームド コンセントを提供する必要があります。

除外基準:

• -この研究への登録前の最初の進行の治療のための放射線療法または定位放射線手術
• -登録時のロムスチン開始後の既知のさらなる進行。 -進行の疑いがある場合は、登録前に新しいMRIで調査する必要があります
• -ロミプロスチムまたは他のトロンボポエチン（TPO）模倣薬への以前の暴露
• -エリスロポエチンまたはGCSFを必要とするその他の血液毒性（貧血、好中球減少症）
• 造影剤としてのガドリニウムの不耐性を含む、MRI の禁忌
• -既知の凝固疾患または既知の血液疾患が解決された場合でも。
• -既知の凝固亢進状態（例、第V因子ライデン、ATIII欠乏症、プロテインC欠乏症、プロテインS欠乏症、抗リン脂質抗体症候群）
• -以下を含む臨床的に重要な心臓併存疾患：スクリーニング前6か月以内の動脈血栓性イベント（例、心筋虚血、一過性虚血発作、または脳卒中）の履歴、活動性うっ血性心不全の履歴（NYHAクラスII〜IV）、症候性虚血、心筋梗塞、制御不能な心不整脈、臨床的に重大な心電図異常、QTc 間隔が女性で > 470 ミリ秒、男性で > 450 ミリ秒の心電図のスクリーニングを含む、既知の心膜障害。
• -病歴または現在の急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、骨髄性悪性腫瘍、骨髄異形成症候群、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫
• -登録前2週間以内の活動性感染の証拠
• -大腸菌由来製品に対する既知の過敏症
• -活性物質または治験薬の賦形剤に対する既知の過敏症
• ロムスチン開始前の過去 3 か月以内に、黄熱病ワクチンなどの弱毒化生ワクチン。
• 既知のセリアック病または小麦アレルギー
• -重度または制御されていない医学的疾患（例：活動性全身感染症、糖尿病、高血圧、冠動脈疾患）が同時に発生し、治験責任医師の意見では、患者の安全性が損なわれるか、患者が研究を完了する能力が損なわれる
• -既知のヒト免疫不全ウイルス感染症または後天性免疫不全症候群
• -登録前4か月以内の既知の慢性活動性HBVまたはHCV
• -以前の他の悪性腫瘍は、登録の2年以上前に治癒目的で治療された以前の悪性腫瘍を除き、適切に制御された皮膚の限定された基底細胞癌を除いて、適切に治療され、疾患の証拠がない皮膚の非黒色腫、皮膚の扁平上皮癌および子宮頸部の上皮内癌、疾患の証拠のない適切に治療された上皮内乳管癌、前立腺癌の証拠のない前立腺上皮内腫瘍。 -低リスク前立腺癌 (cT1-2a N0 およびグリーソンスコア ≤ 6 および PSA < 10 ng/mL)、完全切除または根治目的の照射 (PSA が 0.1 ng/mL 以下) または積極的な監視下にあるESMO ガイドラインによる
• 妊娠中の女性
• -心理的、家族的、社会学的または地理的条件 研究プロトコルおよびフォローアップスケジュールの順守を潜在的に妨げる;これらの条件は、試験に登録する前に患者と話し合う必要があります