Ensaio Fase II de Romiplostim para Trombocitopenia Induzida por Lomustina na Primeira Progressão do Promotor MGMT-meth Glioblastoma (RIGOLETTO)

Critério de inclusão:

• Idade de 18 anos ou mais no dia da assinatura do consentimento informado
• Pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) de 60-100
• Expectativa de vida > 8 semanas
• Dose estável ou decrescente de esteróides por pelo menos 1 semana antes da inscrição
• Glioblastoma isocitrato desidrogenase (IDH1) R132H tipo selvagem, de acordo com as recomendações cIMPACT NOW (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• Metilação do promotor de MGMT determinada por PCR específico de metilação ou pirosequenciamento ou perfil de metilação por avaliação local.
• Tratamento apenas com lomustina para a primeira progressão após qualquer tratamento compreendendo a intenção de tratar com TMZ/RT →TMZ padrão para glioblastoma recém-diagnosticado, com pelo menos uma dose de TMZ de manutenção recebida. Regimes hipofracionados de RT são permitidos. Os pacientes deveriam ter recebido pelo menos 75% da dose de RT. Pacientes inscritos em um estudo clínico para glioblastoma recém-diagnosticado e tratados com tratamento padrão e um agente experimental podem participar. Os pacientes que tiveram RT sozinho ou TMZ sozinho para glioblastoma recém-diagnosticado não são elegíveis. Os pacientes devem ter recebido pelo menos uma dose de lomustina
• Trombocitopenia clinicamente relevante definida como trombocitopenia que requer atraso na dose de lomustina por pelo menos uma semana (mais de 7 dias) (para qualquer grau de toxicidade) ou requer redução da dose de lomustina devido a trombocitopenia de grau 3 ou 4
• Diagnóstico de primeira progressão de acordo com os critérios RANO (Wen et al., 2010) mais de 3 meses após o fim da radioterapia para tratamento de primeira linha
• Os pacientes podem ter sido operados por recorrência. Se operados, os pacientes devem ter se recuperado totalmente da cirurgia conforme avaliado pelo investigador. Os critérios para recuperação completa incluem ausência de infecção pós-operatória, recuperação de complicações médicas (CTCAE grau 0 e 1 aceitável). Doença residual e mensurável após a cirurgia não é necessária, mas a cirurgia deve ter confirmado a recorrência. A ressonância magnética pós-cirúrgica (realizada em 72 h) pode ser usada para inscrição se datada em até 6 semanas após a inscrição.
• Para pacientes não operados: a doença recorrente deve corresponder a pelo menos uma lesão de realce de contraste mensurável bidimensionalmente com margens claramente definidas por ressonância magnética, com diâmetros mínimos de 10 mm (10x10 mm), visíveis em 2 ou mais cortes axiais de 5 mm (doença mensurável de acordo com os critérios RANO). A ressonância magnética pode ser usada para inscrição se datada dentro de 6 semanas antes da inscrição.
• Em caso de deterioração clínica ou aumento de esteróides desde a última ressonância magnética, uma nova ressonância magnética deve ser realizada antes da inscrição e deve ser datada de até 6 semanas antes da inscrição.
• Pacientes diagnosticados com tromboembolismo venoso ou eventos trombóticos nos últimos 3 meses podem ser inscritos se estiverem em um regime estável de anticoagulantes por pelo menos 14 dias.
• Capacidade para ingestão adequada de líquidos e oral
• Medula óssea adequada (exceto contagem de plaquetas, que pode ser <100 x 109/L na inscrição), função renal e hepática dentro de 7 dias antes da inscrição
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Contagem de leucócitos NÃO exigindo CGSF de acordo com o padrão de atendimento local
• Bilirrubina total ≤ 1,5 LSN
• Alanina transaminase (ALT), Aspartato Transaminase (AST), fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN ou depuração de creatinina (CrCl) > 30 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de urina ou soro negativo dentro de 7 dias antes da inscrição.
• Pacientes com potencial para engravidar/reprodutivo devem concordar em usar medidas anticoncepcionais adequadas, conforme definido pelo investigador, durante o período de tratamento do estudo e por pelo menos 6 meses após o último tratamento do estudo. Um método de controle de natalidade altamente eficaz é definido como aquele que resulta em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usado de forma consistente e correta (consulte o Apêndice G).
• Os pacientes também devem concordar em não doar esperma durante o estudo e por 6 meses após receber a última dose do tratamento do estudo
• As mulheres que estão amamentando devem concordar em descontinuar a amamentação antes da primeira dose do tratamento do estudo e até 6 meses após o último tratamento do estudo
• Capacidade de entender os requisitos do estudo, fornecer consentimento informado por escrito e autorização de uso e divulgação de informações de saúde protegidas e concordar em cumprir as restrições do estudo e retornar para as avaliações necessárias
• Antes da inscrição do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser fornecido de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais

Critério de exclusão:

• Radioterapia ou radiocirurgia estereotáxica para o tratamento da primeira progressão antes da inscrição neste estudo
• Progressão adicional conhecida após o início da lomustina no momento da inscrição. Qualquer suspeita de progressão deve ser explorada por uma nova ressonância magnética antes da inscrição
• Exposição prévia a romiplostim ou outros miméticos de trombopoietina (TPO)
• Outra toxicidade hematológica (anemia, neutropenia) que requer eritropoietina ou GCSF
• Contra-indicações para ressonância magnética, incluindo intolerância ao gadolínio como agente de contraste
• Doença de coagulação conhecida ou doença hematológica conhecida, mesmo que resolvida.
• Estado hipercoagulativo conhecido (por exemplo, fator V de Leiden, deficiência de ATIII, deficiência de proteína C, deficiência de proteína S, síndrome do anticorpo antifosfolípide)
• Comorbidades cardíacas clinicamente significativas, incluindo: história de eventos trombóticos arteriais (por exemplo, isquemia miocárdica, ataque isquêmico transitório ou acidente vascular cerebral) dentro de 6 meses antes da triagem, qualquer história de insuficiência cardíaca congestiva ativa (NYHA classe II a IV), isquemia sintomática, incluindo infarto do miocárdio, arritmias cardíacas não controladas, anormalidades eletrocardiográficas clinicamente significativas, incluindo triagem de ECG com intervalo QTc > 470 ms em mulheres, > 450 ms em homens, distúrbio pericárdico conhecido.
• Histórico ou presente de leucemia linfoblástica aguda, leucemia mielóide aguda, qualquer malignidade mielóide, síndrome mielodisplásica, doença mieloproliferativa, mieloma múltiplo
• Evidência de infecção ativa dentro de 2 semanas antes da inscrição
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer produto derivado de E-coli
• Hipersensibilidade conhecida às substâncias ativas ou a qualquer um dos excipientes das drogas do estudo
• Quaisquer vacinas vivas atenuadas, como a vacina contra a febre amarela, nos últimos 3 meses antes do início da lomustina.
• Doença celíaca conhecida ou alergia ao trigo
• Doença médica grave ou não controlada concomitante (por exemplo, infecção sistêmica ativa, diabetes, hipertensão, doença arterial coronariana) que, na opinião do investigador, comprometeria a segurança do paciente ou comprometeria a capacidade do paciente de concluir o estudo
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana ou síndrome da imunodeficiência adquirida
• HBV ou HCV ativo crônico conhecido dentro de 4 meses antes da inscrição
• Outras malignidades anteriores, exceto para qualquer malignidade anterior que foi tratada com intenção curativa mais de 2 anos antes da inscrição, e exceto para carcinoma basocelular da pele limitado adequadamente controlado, tratado adequadamente e sem evidência de doença não melanoma da pele, carcinoma escamoso da pele e carcinoma in situ do colo do útero, carcinoma ductal in situ da mama adequadamente tratado sem evidência de doença, neoplasia intraepitelial prostática sem evidência de câncer de próstata. Câncer de próstata de baixo risco (cT1-2a N0 e escore de Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL), totalmente ressecado ou irradiado com intenção curativa (com PSA menor ou igual a 0,1 ng/mL) ou sob vigilância ativa como de acordo com as diretrizes da ESMO
• mulheres grávidas
• Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica que possa prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento; essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo