Studio di fase II di Romiplostim per la trombocitopenia indotta dalla lomustina alla prima progressione del glioblastoma del promotore MGMT-met (RIGOLETTO)

Criterio di inclusione:

• Età 18 anni o più il giorno della firma del consenso informato
• Karnofsky Performance Score (KPS) di 60-100
• Aspettativa di vita > 8 settimane
• Dose stabile o decrescente di steroidi per almeno 1 settimana prima dell'arruolamento
• Glioblastoma isocitrato deidrogenasi (IDH1) R132H wild-type, secondo le raccomandazioni cIMPACT NOW (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• Metilazione del promotore MGMT determinata mediante PCR specifica per la metilazione o pirosequenziamento o profilazione della metilazione per valutazione locale.
• Trattamento con lomustina da sola per la prima progressione dopo qualsiasi trattamento che comprenda l'intento di trattare con TMZ /RT →TMZ standard per glioblastoma di nuova diagnosi, con almeno una dose di TMZ di mantenimento ricevuta. Sono consentiti regimi ipofrazionati di RT. I pazienti devono aver ricevuto almeno il 75% della dose RT. Possono partecipare i pazienti arruolati in uno studio clinico per glioblastoma di nuova diagnosi e trattati con standard di cura e un agente sperimentale. I pazienti che hanno avuto RT da solo o TMZ da solo per glioblastoma di nuova diagnosi non sono ammissibili. I pazienti devono aver ricevuto almeno una dose di lomustina
• Trombocitopenia clinicamente rilevante definita come trombocitopenia che richiede un ritardo nella somministrazione della lomustina per almeno una settimana (più di 7 giorni) (per qualsiasi grado di tossicità) o che richiede una riduzione della dose di lomustina a causa di trombocitopenia di grado 3 o 4
• Diagnosi di prima progressione secondo i criteri RANO (Wen et al., 2010) più di 3 mesi dopo la fine della radioterapia per il trattamento di prima linea
• I pazienti possono essere stati operati per recidiva. Se operati, i pazienti dovrebbero essersi completamente ripresi dall'intervento come valutato dallo sperimentatore. I criteri per il recupero completo includono l'assenza di infezione post-operatoria, il recupero da complicanze mediche (grado 0 e 1 CTCAE accettabile). La malattia residua e misurabile dopo l'intervento chirurgico non è richiesta, ma l'intervento chirurgico deve aver confermato la recidiva. La risonanza magnetica post-operatoria (eseguita entro 72 ore) può essere utilizzata per l'arruolamento se datata entro 6 settimane dall'arruolamento.
• Per i pazienti non operati: la recidiva di malattia deve corrispondere ad almeno una lesione con mezzo di contrasto misurabile bidimensionalmente con margini ben definiti mediante risonanza magnetica, con diametri minimi di 10 mm (10x10 mm), visibile su 2 o più sezioni assiali 5 mm a parte (malattia misurabile secondo i criteri RANO). La risonanza magnetica può essere utilizzata per l'arruolamento se datata entro 6 settimane prima dell'arruolamento.
• In caso di deterioramento clinico o aumento degli steroidi dall'ultima risonanza magnetica, una nuova risonanza magnetica deve essere eseguita prima dell'arruolamento e deve essere datata entro 6 settimane prima dell'arruolamento.
• I pazienti con diagnosi di tromboembolia venosa o eventi trombotici negli ultimi 3 mesi possono essere arruolati se sono stati in regime stabile di anticoagulanti per almeno 14 giorni.
• Capacità di un'adeguata assunzione di liquidi e per via orale
• Midollo osseo adeguato (ad eccezione della conta piastrinica, che può essere <100 x 109/L al momento dell'arruolamento), funzionalità renale ed epatica entro 7 giorni prima dell'arruolamento
• Emoglobina ≥ 8 g/dl
• Conta leucocitaria che NON richiede CGSF secondo lo standard di cura locale
• Bilirubina totale ≤ 1,5 ULN
• Alanina transaminasi (ALT), aspartato transaminasi (AST), fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Creatinina sierica < 1,5 x ULN o clearance della creatinina (CrCl) > 30 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
• I pazienti in età fertile/potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite, come definito dallo sperimentatore, durante il periodo di trattamento in studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio. Un metodo di controllo delle nascite altamente efficace è definito come quello che si traduce in un basso tasso di fallimento (cioè meno dell'1% all'anno) se usato in modo coerente e corretto (vedi Appendice G)
• I pazienti devono inoltre accettare di non donare sperma durante lo studio e per 6 mesi dopo aver ricevuto l'ultima dose del trattamento in studio
• Le donne che allattano al seno devono accettare di interrompere l'allattamento prima della prima dose del trattamento in studio e fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento in studio
• Capacità di comprendere i requisiti dello studio, fornire il consenso informato scritto e l'autorizzazione all'uso e alla divulgazione di informazioni sanitarie protette e accettare di rispettare le restrizioni dello studio e restituire le valutazioni richieste
• Prima dell'arruolamento del paziente, deve essere dato il consenso informato scritto secondo ICH/GCP e le normative nazionali/locali

Criteri di esclusione:

• Radioterapia o radiochirurgia stereotassica per il trattamento della prima progressione prima dell'arruolamento in questo studio
• Ulteriore progressione nota dopo l'inizio della lomustina al momento dell'arruolamento. Qualsiasi sospetto di progressione dovrebbe essere esplorato da una nuova risonanza magnetica prima dell'arruolamento
• Precedente esposizione a romiplostim o altri mimetici della trombopoietina (TPO).
• Altre tossicità ematologiche (anemia, neutropenia) che richiedono eritropoietina o GCSF
• Controindicazioni per la risonanza magnetica, inclusa l'intolleranza al gadolinio come agente di contrasto
• Malattia della coagulazione nota o malattia ematologica nota anche se risolta.
• Stato ipercoagulante noto (per es., fattore V Leiden, deficit di ATIII, deficit di proteina C, deficit di proteina S, sindrome da anticorpi antifosfolipidi)
• Comorbidità cardiache clinicamente significative, tra cui: storia di eventi trombotici arteriosi (ad es. ischemia miocardica, attacco ischemico transitorio o ictus) nei 6 mesi precedenti lo screening, qualsiasi storia di insufficienza cardiaca congestizia attiva (classe NYHA da II a IV), ischemia sintomatica, incluso infarto del miocardio, aritmie cardiache non controllate, anomalie ECG clinicamente significative, incluso ECG di screening con intervallo QTc > 470 msec nelle donne, > 450 msec negli uomini, disturbo pericardico noto.
• Anamnesi o presente leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta, qualsiasi neoplasia mieloide, sindrome mielodisplastica, malattia mieloproliferativa, mieloma multiplo
• Evidenza di infezione attiva entro 2 settimane prima dell'arruolamento
• Ipersensibilità nota a qualsiasi prodotto derivato da E-coli
• Ipersensibilità nota ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti dei farmaci in studio
• Eventuali vaccini vivi attenuati, come il vaccino contro la febbre gialla, negli ultimi 3 mesi prima dell'inizio della lomustina.
• Celiachia nota o allergia al grano
• Malattia medica concomitante grave o incontrollata (ad esempio, infezione sistemica attiva, diabete, ipertensione, malattia coronarica) che, secondo l'opinione dello sperimentatore, comprometterebbe la sicurezza del paziente o comprometterebbe la capacità del paziente di completare lo studio
• Infezione da virus dell'immunodeficienza umana nota o sindrome da immunodeficienza acquisita
• HBV o HCV attivo cronico noto entro 4 mesi prima dell'arruolamento
• Precedenti altri tumori maligni, ad eccezione di qualsiasi precedente tumore maligno che è stato trattato con intento curativo più di 2 anni prima dell'arruolamento, e ad eccezione del carcinoma basocellulare limitato della pelle adeguatamente controllato, adeguatamente trattato e senza evidenza di malattia non melanoma della pelle, carcinoma squamoso della pelle e carcinoma in situ della cervice, carcinoma mammario duttale in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia, neoplasia intraepiteliale prostatica senza evidenza di cancro alla prostata. Carcinoma della prostata a basso rischio (cT1-2a N0 e punteggio di Gleason ≤ 6 e PSA < 10 ng/mL), totalmente resecato o irradiato con intento curativo (con PSA inferiore o uguale a 0,1 ng/mL) o sotto sorveglianza attiva come secondo le linee guida dell'ESMO
• Donne incinte
• Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica o geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up; tali condizioni dovrebbero essere discusse con il paziente prima della registrazione nella sperimentazione