Fase II-forsøg med Romiplostim for trombocytopeni induceret af Lomustine ved første progression af MGMT Promoter-meth Glioblastoma (RIGOLETTO)

Inklusionskriterier:

• Alder 18 år eller mere på dagen for underskrivelse af informeret samtykke
• Karnofsky Performance Score (KPS) på 60-100
• Forventet levetid > 8 uger
• Stabil eller faldende dosis af steroider i mindst 1 uge før tilmelding
• Glioblastoma isocitrat dehydrogenase (IDH1) R132H vildtype, pr. cIMPACT NOW anbefalinger (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT-promotormethylering bestemt ved methyleringsspecifik PCR eller pyrosequencing eller methyleringsprofilering pr. lokal vurdering.
• Behandling med lomustin alene for første progression efter enhver behandling, der omfatter intention om at behandle med standard TMZ /RT →TMZ for nyligt diagnosticeret glioblastom, med mindst én dosis af vedligeholdelses-TMZ modtaget. Hypofraktionerede RT-regimer er tilladt. Patienterne skal have modtaget mindst 75 % af RT-dosis. Patienter, der er tilmeldt en klinisk undersøgelse for nyligt diagnosticeret glioblastom og behandlet med standardbehandling og et forsøgsmiddel kan deltage. Patienter, der havde RT alene eller TMZ alene for nyligt diagnosticeret glioblastom, er ikke kvalificerede. Patienterne skal have modtaget mindst én dosis lomustin
• Klinisk relevant trombocytopeni defineret som trombocytopeni, der kræver dosisforsinkelse af lomustin i mindst en uge (mere end 7 dage) (for enhver grad af toksicitet) eller som kræver en dosisreduktion af lomustin på grund af grad 3 eller 4 trombocytopeni
• Diagnose af første progression i henhold til RANO-kriterier (Wen et al., 2010) mere end 3 måneder efter afslutning af strålebehandling til førstelinjebehandling
• Patienter kan være blevet opereret for recidiv. Hvis de opereres, bør patienterne være kommet sig fuldstændigt fra operationen som vurderet af investigator. Kriterier for fuld restitution omfatter fravær af postoperativ infektion, restitution fra medicinske komplikationer (CTCAE grad 0 og 1 acceptabelt). Resterende og målbar sygdom efter operation er ikke påkrævet, men operation skal have bekræftet tilbagefaldet. Efter operationen MR (udført inden for 72 timer) kan bruges til tilmelding, hvis den er dateret inden for 6 uger efter tilmelding.
• For ikke-opererede patienter: tilbagevendende sygdom skal svare til mindst én todimensionelt målbar kontrastforstærkende læsion med klart definerede marginer ved MR-scanning, med minimale diametre på 10 mm (10x10 mm), synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hinanden (målbar sygdom i henhold til RANO-kriterier). MR kan bruges til tilmelding, hvis den er dateret inden for 6 uger før tilmelding.
• I tilfælde af klinisk forværring eller stigning i steroider siden sidste MR-scanning, bør en ny MR-scanning foretages før tilmelding og bør dateres inden for 6 uger før tilmelding.
• Patienter diagnosticeret med en venøs tromboemboli eller trombotiske hændelser inden for de sidste 3 måneder kan indskrives, hvis de har været på et stabilt regime med antikoagulantia i mindst 14 dage.
• Kapacitet til tilstrækkelig væske og oral indtagelse
• Tilstrækkelig knoglemarv (undtagen trombocyttal, som kan være <100 x 109/L ved tilmelding), nyre- og leverfunktion inden for 7 dage før indskrivning
• Hæmoglobin ≥ 8 g/dl
• Leukocyttæller kræver IKKE CGSF i henhold til lokal plejestandard
• Total bilirubin ≤ 1,5 ULN
• Alanintransaminase (ALT), aspartattransaminase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min (ved brug af Cockcroft-Gault-formlen)
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 7 dage før tilmelding.
• Patienter i den fødedygtige alder skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger, som defineret af investigator, under undersøgelsesbehandlingsperioden og i mindst 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling. En yderst effektiv præventionsmetode defineres som dem, der resulterer i lav fejlrate (dvs. mindre end 1 % om året), når den anvendes konsekvent og korrekt (se bilag G)
• Patienter skal også acceptere ikke at donere sæd under undersøgelsen og i 6 måneder efter at have modtaget den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder, der ammer, skal acceptere at afbryde amningen før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen og indtil 6 måneder efter den sidste undersøgelsesbehandling
• Evne til at forstå undersøgelsens krav, give skriftligt informeret samtykke og godkendelse af brug og videregivelse af beskyttede sundhedsoplysninger og acceptere at overholde undersøgelsens begrænsninger og vende tilbage til de påkrævede vurderinger
• Inden patientindskrivning skal der gives skriftligt informeret samtykke i henhold til ICH/GCP og nationale/lokale regler

Ekskluderingskriterier:

• Stråleterapi eller stereotaktisk strålekirurgi til behandling af første progression før optagelse i denne undersøgelse
• Kendt yderligere progression efter påbegyndelse af lomustin på tidspunktet for tilmelding. Enhver mistanke om progression bør undersøges ved en ny MR-scanning før indskrivning
• Forudgående eksponering for romiplostim eller andre trombopoietin (TPO) mimetika
• Anden hæmatologisk toksicitet (anæmi, neutropeni), der kræver erythropoietin eller GCSF
• Kontraindikationer for MR, herunder intolerance over for gadolinium som kontrastmiddel
• Kendt koagulationssygdom eller kendt hæmatologisk sygdom, selvom den er løst.
• Kendt hyperkoagulativ tilstand (f.eks. faktor V Leiden, ATIII-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel, antiphospholipid-antistofsyndrom)
• Klinisk signifikante hjertekomorbiditeter, herunder: anamnese med arterielle trombotiske hændelser (f.eks. myokardieiskæmi, forbigående iskæmisk anfald eller slagtilfælde) inden for 6 måneder før screening, enhver historie med aktivt kongestivt hjertesvigt (NYHA klasse II til IV), symptomatisk iskæmi, inklusive myokardieinfarkt, ukontrollerede hjertearytmier, klinisk signifikante EKG-abnormiteter, herunder screening-EKG med QTc-interval > 470 msek hos kvinder, > 450 msek hos mænd, kendt perikardielidelse.
• Anamnese eller nuværende akut lymfoblastisk leukæmi, akut myeloid leukæmi, enhver myeloid malignitet, myelodysplastisk syndrom, myeloproliferativ sygdom, myelomatose
• Bevis for aktiv infektion inden for 2 uger før tilmelding
• Kendt overfølsomhed over for ethvert E-coli-afledt produkt
• Kendt overfølsomhed over for de aktive stoffer eller over for et eller flere af hjælpestofferne i undersøgelseslægemidlerne
• Eventuelle levende svækkede vacciner, såsom gul feber-vaccine, inden for de sidste 3 måneder før initiering af lomustin.
• Kendt cøliaki eller hvedeallergi
• Samtidig alvorlig eller ukontrolleret medicinsk sygdom (f.eks. aktiv systemisk infektion, diabetes, hypertension, koronararteriesygdom), som efter efterforskerens mening ville kompromittere patientens sikkerhed eller kompromittere patientens evne til at fuldføre undersøgelsen
• Kendt human immundefekt virusinfektion eller erhvervet immundefekt syndrom
• Kendt kronisk aktiv HBV eller HCV inden for 4 måneder før tilmelding
• Tidligere andre maligne sygdomme, bortset fra enhver tidligere malignitet, der er behandlet med helbredende hensigt mere end 2 år før tilmelding, og bortset fra tilstrækkeligt kontrolleret begrænset basalcellekarcinom i huden, tilstrækkeligt behandlet og uden tegn på sygdom, ikke-melanom i huden, pladecellekarcinom i huden og carcinom in situ i livmoderhalsen, tilstrækkeligt behandlet bryst ductal carcinom in situ uden tegn på sygdom, prostatisk intraepitelial neoplasi uden tegn på prostatacancer. Lavrisiko prostatacancer (cT1-2a N0 og Gleason-score ≤ 6 og PSA < 10 ng/mL), enten fuldstændigt resekteret eller bestrålet med helbredende hensigt (med PSA på mindre end eller lig med 0,1 ng/ml) eller under aktiv overvågning som efter ESMO retningslinjer
• Gravid kvinde
• Enhver psykologisk, familiær, sociologisk eller geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen; disse forhold bør drøftes med patienten før registrering i forsøget