Phase-II-Studie mit Romiplostim bei durch Lomustin induzierter Thrombozytopenie beim ersten Fortschreiten des MGMT-Promotor-Meth-Glioblastoms (RIGOLETTO)

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre oder älter am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Karnofsky Performance Score (KPS) von 60-100
• Lebenserwartung > 8 Wochen
• Stabile oder abnehmende Dosis von Steroiden für mindestens 1 Woche vor der Einschreibung
• Glioblastom-Isocitrat-Dehydrogenase (IDH1) R132H-Wildtyp, gemäß cIMPACT NOW-Empfehlungen (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT-Promotor-Methylierung bestimmt durch methylierungsspezifische PCR oder Pyrosequenzierung oder Methylierungsprofilierung gemäß lokaler Bewertung.
• Behandlung mit Lomustin allein für die erste Progression nach einer Behandlung, die die Absicht umfasst, bei neu diagnostiziertem Glioblastom mit Standard-TMZ / RT → TMZ zu behandeln, mit mindestens einer Erhaltungsdosis von TMZ. Hypofraktionierte RT-Schemata sind erlaubt. Die Patienten sollten mindestens 75 % der RT-Dosis erhalten haben. Patienten, die an einer klinischen Studie für neu diagnostiziertes Glioblastom teilnehmen und mit Standardbehandlung und einem experimentellen Wirkstoff behandelt werden, können teilnehmen. Patienten, die wegen eines neu diagnostizierten Glioblastoms nur eine RT oder nur eine TMZ erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Patienten müssen mindestens eine Dosis Lomustin erhalten haben
• Klinisch relevante Thrombozytopenie, definiert als Thrombozytopenie, die eine Dosisverzögerung von Lomustin um mindestens eine Woche (mehr als 7 Tage) (für jeden Toxizitätsgrad) oder eine Dosisreduktion von Lomustin aufgrund einer Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 erfordert
• Diagnose der ersten Progression nach RANO-Kriterien (Wen et al., 2010) mehr als 3 Monate nach Ende der Strahlentherapie zur Erstlinienbehandlung
• Die Patienten wurden möglicherweise wegen eines erneuten Auftretens operiert. Im Falle einer Operation sollten sich die Patienten nach Einschätzung des Prüfarztes vollständig von der Operation erholt haben. Zu den Kriterien für eine vollständige Genesung gehören das Fehlen einer postoperativen Infektion und die Genesung von medizinischen Komplikationen (CTCAE-Grade 0 und 1 akzeptabel). Eine verbleibende und messbare Erkrankung nach der Operation ist nicht erforderlich, aber die Operation muss das Rezidiv bestätigt haben. Das postoperative MRT (durchgeführt innerhalb von 72 h) kann für die Einschreibung verwendet werden, wenn es innerhalb von 6 Wochen nach der Einschreibung datiert wird.
• Bei nicht operierten Patienten: Rezidiv muss mindestens einer zweidimensional messbaren kontrastverstärkenden Läsion mit klar definierten Rändern durch MRT-Scan entsprechen, mit einem minimalen Durchmesser von 10 mm (10 x 10 mm), sichtbar auf 2 oder mehr axialen Schichten 5 mm auseinander (messbare Krankheit nach RANO-Kriterien). Das MRT kann für die Einschreibung verwendet werden, wenn es innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung datiert wird.
• Im Falle einer klinischen Verschlechterung oder eines Anstiegs der Steroidwerte seit der letzten MRT sollte vor der Einschreibung eine neue MRT durchgeführt und innerhalb von 6 Wochen vor der Einschreibung datiert werden.
• Patienten, bei denen eine venöse Thromboembolie oder thrombotische Ereignisse innerhalb der letzten 3 Monate diagnostiziert wurden, können aufgenommen werden, wenn sie mindestens 14 Tage lang eine stabile Behandlung mit Antikoagulanzien erhalten haben.
• Kapazität für eine ausreichende Flüssigkeits- und orale Aufnahme
• Angemessenes Knochenmark (mit Ausnahme der Thrombozytenzahl, die bei der Einschreibung <100 x 109/l sein kann), Nieren- und Leberfunktion innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung
• Hämoglobin ≥ 8 g/dl
• Leukozytenzählung, die KEINE CGSF gemäß dem lokalen Pflegestandard erfordert
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 ULN
• Alanin-Transaminase (ALT), Aspartat-Transaminase (AST), alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance (CrCl) > 30 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel)
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 7 Tagen vor der Einschreibung einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben.
• Patientinnen im gebärfähigen / reproduktionsfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studienbehandlung und für mindestens 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen, wie vom Prüfarzt definiert, anzuwenden. Eine hochwirksame Verhütungsmethode ist definiert als eine Methode, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt (siehe Anhang G).
• Die Patienten müssen außerdem zustimmen, während der Studie und für 6 Monate nach Erhalt der letzten Dosis des Studienmedikaments kein Sperma zu spenden
• Stillende Frauen müssen zustimmen, das Stillen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung und bis 6 Monate nach der letzten Studienbehandlung zu unterbrechen
• Fähigkeit, die Anforderungen der Studie zu verstehen, eine schriftliche Einverständniserklärung und Genehmigung zur Verwendung und Offenlegung geschützter Gesundheitsinformationen zu erteilen und zuzustimmen, die Studienbeschränkungen einzuhalten und für die erforderlichen Bewertungen zurückzukehren
• Vor der Patientenaufnahme muss gemäß ICH/GCP und nationalen/lokalen Vorschriften eine schriftliche Einverständniserklärung abgegeben werden

Ausschlusskriterien:

• Strahlentherapie oder stereotaktische Radiochirurgie zur Behandlung der ersten Progression vor Aufnahme in diese Studie
• Bekannte weitere Progression nach Beginn der Behandlung mit Lomustin zum Zeitpunkt der Einschreibung. Jeder Verdacht auf Progression sollte vor der Einschreibung durch ein neues MRT untersucht werden
• Vorheriger Kontakt mit Romiplostim oder anderen Thrombopoietin (TPO)-Mimetika
• Andere hämatologische Toxizität (Anämie, Neutropenie), die Erythropoietin oder GCSF erfordert
• Kontraindikationen für MRT, einschließlich Unverträglichkeit von Gadolinium als Kontrastmittel
• Bekannte Gerinnungserkrankung oder bekannte hämatologische Erkrankung, auch wenn sie abgeklungen ist.
• Bekannter hyperkoagulativer Zustand (z. B. Faktor-V-Leiden, ATIII-Mangel, Protein-C-Mangel, Protein-S-Mangel, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom)
• Klinisch signifikante kardiale Komorbiditäten, einschließlich: Vorgeschichte von arteriellen thrombotischen Ereignissen (z. B. myokardiale Ischämie, transitorische ischämische Attacke oder Schlaganfall) innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening, jegliche Vorgeschichte von aktiver dekompensierter Herzinsuffizienz (NYHA-Klassen II bis IV), symptomatische Ischämie, einschließlich Myokardinfarkt, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen, klinisch signifikante EKG-Anomalien, einschließlich Screening-EKG mit QTc-Intervall > 470 ms bei Frauen, > 450 ms bei Männern, bekannte Perikarderkrankung.
• Anamnese oder Gegenwart akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie, jede myeloische Malignität, myelodysplastisches Syndrom, myeloproliferative Erkrankung, multiples Myelom
• Nachweis einer aktiven Infektion innerhalb von 2 Wochen vor der Einschreibung
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen ein von E-coli abgeleitetes Produkt
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einen der sonstigen Bestandteile der Studienmedikamente
• Alle attenuierten Lebendimpfstoffe, wie z. B. Gelbfieberimpfstoffe, innerhalb der letzten 3 Monate vor Beginn der Behandlung mit Lomustin.
• Bekannte Zöliakie oder Weizenallergie
• Gleichzeitige schwere oder unkontrollierte medizinische Erkrankung (z. B. aktive systemische Infektion, Diabetes, Bluthochdruck, koronare Herzkrankheit), die nach Ansicht des Ermittlers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würde
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus oder erworbenes Immunschwächesyndrom
• Bekanntes chronisch aktives HBV oder HCV innerhalb von 4 Monaten vor der Einschreibung
• Frühere andere bösartige Erkrankungen, mit Ausnahme von früheren bösartigen Erkrankungen, die mehr als 2 Jahre vor der Einschreibung mit kurativer Absicht behandelt wurden, und mit Ausnahme eines angemessen kontrollierten begrenzten Basalzellkarzinoms der Haut, angemessen behandelt und ohne Anzeichen einer Erkrankung, die kein Melanom der Haut ist, Plattenepithelkarzinom der Haut und Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, adäquat behandeltes duktales Mammakarzinom in situ ohne Anzeichen einer Erkrankung, intraepitheliale Neoplasie der Prostata ohne Anzeichen von Prostatakrebs. Prostatakrebs mit niedrigem Risiko (cT1-2a N0 und Gleason-Score ≤ 6 und PSA < 10 ng/ml), entweder vollständig reseziert oder mit kurativer Absicht bestrahlt (mit PSA von weniger als oder gleich 0,1 ng/ml) oder unter aktiver Überwachung als gemäß ESMO-Richtlinien
• Schwangere Frau
• Alle psychologischen, familiären, soziologischen oder geografischen Umstände, die möglicherweise die Einhaltung des Studienprotokolls und des Nachsorgeplans behindern; diese Bedingungen sollten vor der Registrierung in der Studie mit dem Patienten besprochen werden