Romiplostiimin vaiheen II koe trombosytopeniaan, jonka lomustiini aiheutti MGMT-promoottori-meth-glioblastooman ensimmäisessä etenemisessä (RIGOLETTO)

Sisällyttämiskriteerit:

• Ikä 18 vuotta tai vanhempi tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
• Karnofsky Performance Score (KPS) 60-100
• Elinajanodote > 8 viikkoa
• Vakaa tai laskeva steroidiannos vähintään 1 viikon ajan ennen ilmoittautumista
• Glioblastooma isositraattidehydrogenaasi (IDH1) R132H villityyppi, cIMPACT NOW -suositusten mukaan (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT-promoottorin metylaatio määritetty metylaatiospesifisellä PCR:llä tai pyrosekvensoinnilla tai metylaatioprofiloinnilla paikallista arviointia kohti.
• Hoito pelkällä lomustiinilla ensimmäisen etenemisen vuoksi minkä tahansa hoidon jälkeen, joka käsittää tavanomaisen TMZ/RT- →TMZ-hoidon äskettäin diagnosoituun glioblastoomaan, ja vähintään yksi ylläpitoannos TMZ:a on saatu. Hypofraktioidut RT-ohjelmat ovat sallittuja. Potilaiden olisi pitänyt saada vähintään 75 % RT-annoksesta. Potilaat, jotka on otettu äskettäin diagnosoidun glioblastooman kliiniseen tutkimukseen ja joita hoidetaan tavanomaisella hoidolla ja kokeellisella lääkkeellä, voivat osallistua. Potilaat, jotka saivat äskettäin diagnosoidun glioblastooman yksinään RT-hoitoa tai pelkkä TMZ-hoito, eivät ole kelvollisia. Potilaiden on täytynyt saada vähintään yksi annos lomustiinia
• Kliinisesti merkityksellinen trombosytopenia, joka määritellään trombosytopeniaksi, joka vaatii lomustiinin annoksen lykkäämistä vähintään viikon (yli 7 päivää) (mikä tahansa toksisuusasteelle) tai joka vaatii lomustiiniannoksen pienentämistä asteen 3 tai 4 trombosytopenian vuoksi
• Ensimmäisen etenemisen diagnoosi RANO-kriteerien mukaan (Wen et al., 2010) yli 3 kuukautta ensilinjan hoidon sädehoidon päättymisen jälkeen
• Potilaat on saatettu leikata uusiutumisen vuoksi. Jos potilas on leikattu, hänen pitäisi olla täysin toipunut leikkauksesta tutkijan arvioiden mukaan. Täydellisen toipumisen kriteereitä ovat leikkauksen jälkeisen infektion puuttuminen, toipuminen lääketieteellisistä komplikaatioista (CTCAE-aste 0 ja 1 hyväksyttävä). Leikkauksen jälkeistä jäännössairautta ja mitattavissa olevaa sairautta ei vaadita, mutta leikkauksen on oltava vahvistanut uusiutumisen. Leikkauksen jälkeistä MRI-kuvaa (suoritetaan 72 tunnin sisällä) voidaan käyttää ilmoittautumiseen, jos se on päivätty 6 viikon sisällä ilmoittautumisesta.
• Ei-leikkatut potilaat: uusiutuvan taudin on vastattava vähintään yhtä kaksiulotteisesti mitattavissa olevaa kontrastia lisäävää vauriota, jonka marginaalit ovat selvästi määritellyt MRI-skannauksella ja jonka vähimmäishalkaisija on 10 mm (10 x 10 mm), näkyvissä kahdessa tai useammassa 5 mm:n aksiaalisessa viipaleessa. toisistaan ​​(mitattavissa oleva sairaus RANO-kriteerien mukaan). MRI-kuvaa voidaan käyttää ilmoittautumiseen, jos se on päivätty 6 viikkoa ennen ilmoittautumista.
• Jos steroidien kliininen heikkeneminen tai lisääntyminen edellisen magneettikuvauksen jälkeen on lisääntynyt, uusi magneettikuvaus on tehtävä ennen tutkimukseen osallistumista ja se on päivättävä 6 viikon sisällä ennen rekisteröintiä.
• Potilaat, joilla on diagnosoitu laskimotromboembolia tai tromboottisia tapahtumia viimeisen 3 kuukauden aikana, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet vakaata antikoagulanttihoitoa vähintään 14 päivän ajan.
• Kapasiteetti riittävään nesteen saantiin ja suun kautta
• Riittävä luuydin (paitsi verihiutaleiden määrä, joka voi olla <100 x 109/l ilmoittautumisen yhteydessä), munuaisten ja maksan toiminta 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista
• Hemoglobiini ≥ 8 g/dl
• Leukosyyttien määrä EI vaadi CGSF:ää paikallista hoitostandardia kohti
• Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 ULN
• Alaniinitransaminaasi (ALT), aspartaattitransaminaasi (AST), alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Seerumin kreatiniini < 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma (CrCl) > 30 ml/min (käyttämällä Cockcroft-Gault-kaavaa)
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla (WOCBP) on oltava negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti 7 päivän sisällä ennen ilmoittautumista.
• Hedelmällisessä / lisääntymisiässä olevien potilaiden on suostuttava käyttämään tutkijan määrittelemiä riittäviä ehkäisytoimenpiteitä tutkimushoidon aikana ja vähintään 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen. Erittäin tehokas ehkäisymenetelmä määritellään sellaisiksi, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisprosenttiin (eli alle 1 % vuodessa), kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein (katso liite G).
• Potilaiden on myös suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä tutkimuksen aikana ja 6 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen saamisen jälkeen
• Imettävien naisten on suostuttava imetyksen lopettamiseen ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ja 6 kuukautta viimeisen tutkimushoidon jälkeen
• Kyky ymmärtää tutkimuksen vaatimukset, antaa kirjallinen tietoinen suostumus ja lupa suojattujen terveystietojen käyttöön ja luovuttamiseen sekä suostua noudattamaan tutkimusrajoituksia ja palauttamaan vaaditut arvioinnit
• Ennen potilaan rekisteröintiä on annettava kirjallinen tietoinen suostumus ICH/GCP:n ja kansallisten/paikallisten määräysten mukaisesti.

Poissulkemiskriteerit:

• Sädehoito tai stereotaktinen radiokirurgia ensimmäisen etenemisen hoitoon ennen tähän tutkimukseen osallistumista
• Tunnettu lisäeteneminen lomustiinihoidon aloittamisen jälkeen ilmoittautumishetkellä. Kaikki etenemisepäilyt tulee tutkia uudella MRI:llä ennen ilmoittautumista
• Aiempi altistuminen romiplostiimille tai muille trombopoietiinia (TPO) jäljitteleville aineille
• Muu hematologinen toksisuus (anemia, neutropenia), joka vaatii erytropoietiinia tai GCSF:ää
• MRI:n vasta-aiheet, mukaan lukien gadoliniumin intoleranssi varjoaineena
• Tunnettu hyytymissairaus tai tunnettu hematologinen sairaus, vaikka se olisi parantunut.
• Tunnettu hyperkoagulatiivinen tila (esim. tekijä V Leiden, ATIII-puutos, proteiini C:n puutos, proteiini S:n puutos, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä)
• Kliinisesti merkittävät sydänsairaudet, mukaan lukien: aiemmat valtimotromboottiset tapahtumat (esim. sydänlihasiskemia, ohimenevä iskeeminen kohtaus tai aivohalvaus) 6 kuukauden aikana ennen seulontaa, mikä tahansa aiempi sydämen sydämen vajaatoiminta (NYHA-luokat II-IV), oireinen iskemia, mukaan lukien sydäninfarkti, hallitsemattomat sydämen rytmihäiriöt, kliinisesti merkittävät EKG-poikkeamat, mukaan lukien seulonta-EKG QTc-välillä > 470 ms naisilla, > 450 ms miehillä, tunnettu sydänpussihäiriö.
• Aiempi tai nykyinen akuutti lymfoblastinen leukemia, akuutti myelooinen leukemia, mikä tahansa myelooinen pahanlaatuinen kasvain, myelodysplastinen oireyhtymä, myeloproliferatiivinen sairaus, multippeli myelooma
• Todisteet aktiivisesta infektiosta 2 viikon sisällä ennen ilmoittautumista
• Tunnettu yliherkkyys mille tahansa E-coli-peräiselle tuotteelle
• Tunnettu yliherkkyys tutkimuslääkkeiden vaikuttaville aineille tai jollekin apuaineelle
• Kaikki elävät heikennetyt rokotteet, kuten keltakuumerokote, viimeisen 3 kuukauden aikana ennen lomustiinin aloittamista.
• Tunnettu keliakia tai vehnäallergia
• Samanaikainen vakava tai hallitsematon lääketieteellinen sairaus (esim. aktiivinen systeeminen infektio, diabetes, verenpainetauti, sepelvaltimotauti), joka tutkijan näkemyksen mukaan vaarantaisi potilaan turvallisuuden tai potilaan kyvyn suorittaa tutkimus loppuun
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirusinfektio tai hankittu immuunikato-oireyhtymä
• Tunnettu krooninen aktiivinen HBV tai HCV 4 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista
• aiemmat muut pahanlaatuiset kasvaimet, lukuun ottamatta aiempia pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella yli 2 vuotta ennen ilmoittautumista, ja lukuun ottamatta riittävästi hallittua rajoitettua ihon tyvisolusyöpää, joka on asianmukaisesti hoidettu ja ilman merkkejä sairaudesta, ei-ihon melanoomasta, ihon levyepiteelisyöpä ja kohdunkaulan karsinooma in situ, riittävästi hoidettu rintatiehyesyöpä in situ ilman taudin merkkejä, eturauhasen intraepiteliaalinen neoplasia ilman merkkejä eturauhassyövästä. Pienen riskin eturauhassyöpä (cT1-2a N0 ja Gleason-pisteet ≤ 6 ja PSA < 10 ng/ml), joko kokonaan resektoitu tai säteilytetty parantavassa tarkoituksessa (PSA alle tai yhtä suuri kuin 0,1 ng/ml) tai aktiivisessa seurannassa ESMOn ohjeiden mukaisesti
• Raskaana olevat naiset
• Mikä tahansa psykologinen, perhe-, sosiologinen tai maantieteellinen tila, joka saattaa haitata tutkimusprotokollan ja seuranta-aikataulun noudattamista; näistä ehdoista tulee keskustella potilaan kanssa ennen tutkimukseen rekisteröitymistä