Ensayo de fase II de romiplostim para la trombocitopenia inducida por lomustina en la primera progresión del glioblastoma promotor de metanfetamina MGMT (RIGOLETTO)

Criterios de inclusión:

• 18 años o más el día de la firma del consentimiento informado
• Puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) de 60-100
• Esperanza de vida > 8 semanas
• Dosis estable o decreciente de esteroides durante al menos 1 semana antes de la inscripción
• Glioblastoma isocitrato deshidrogenasa (IDH1) R132H de tipo salvaje, según las recomendaciones de cIMPACT NOW (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• Metilación del promotor de MGMT determinada por PCR específica de metilación o pirosecuenciación o perfil de metilación según evaluación local.
• Tratamiento con lomustina sola para la primera progresión después de cualquier tratamiento que comprenda la intención de tratar con TMZ/RT →TMZ estándar para glioblastoma recién diagnosticado, con al menos una dosis de mantenimiento de TMZ recibida. Se permiten regímenes hipofraccionados de RT. Los pacientes deberían haber recibido al menos el 75% de la dosis de RT. Pueden participar los pacientes inscritos en un estudio clínico para glioblastoma recién diagnosticado y tratados con el estándar de atención y un agente experimental. Los pacientes que recibieron RT sola o TMZ sola para glioblastoma recién diagnosticado no son elegibles. Los pacientes deben haber recibido al menos una dosis de lomustina
• Trombocitopenia clínicamente relevante definida como trombocitopenia que requiere un retraso en la dosis de lomustina durante al menos una semana (más de 7 días) (para cualquier grado de toxicidad) o que requiere una reducción de la dosis de lomustina debido a trombocitopenia de grado 3 o 4
• Diagnóstico de primera progresión según criterios RANO (Wen et al., 2010) más de 3 meses después de finalizar la radioterapia como tratamiento de primera línea
• Los pacientes pueden haber sido operados por recurrencia. Si se opera, los pacientes deben haberse recuperado completamente de la cirugía según la evaluación del investigador. Los criterios para la recuperación completa incluyen ausencia de infección posoperatoria, recuperación de complicaciones médicas (CTCAE grado 0 y 1 aceptable). No se requiere enfermedad residual y medible después de la cirugía, pero la cirugía debe haber confirmado la recurrencia. La resonancia magnética posterior a la cirugía (realizada dentro de las 72 h) se puede usar para la inscripción si está fechada dentro de las 6 semanas posteriores a la inscripción.
• Para pacientes no operados: la enfermedad recurrente debe corresponder a al menos una lesión realzada con contraste medible bidimensionalmente con márgenes claramente definidos por resonancia magnética, con diámetros mínimos de 10 mm (10x10 mm), visible en 2 o más cortes axiales de 5 mm aparte (enfermedad medible según criterios RANO). La resonancia magnética se puede usar para la inscripción si está fechada dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción.
• En caso de deterioro clínico o aumento de esteroides desde la última resonancia magnética, se debe realizar una nueva resonancia magnética antes de la inscripción y debe estar fechada dentro de las 6 semanas anteriores a la inscripción.
• Los pacientes diagnosticados con tromboembolismo venoso o eventos trombóticos en los últimos 3 meses pueden inscribirse si han estado en un régimen estable de anticoagulantes durante al menos 14 días.
• Capacidad para una ingesta adecuada de líquidos y por vía oral
• Médula ósea adecuada (excepto el recuento de plaquetas, que puede ser <100 x 109/L en el momento de la inscripción), función renal y hepática en los 7 días anteriores a la inscripción
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Recuento de leucocitos que NO requiere CGSF según el estándar de atención local
• Bilirrubina total ≤ 1,5 ULN
• Alanina transaminasa (ALT), aspartato transaminasa (AST), fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 × LSN
• Creatinina sérica < 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) > 30 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
• Los pacientes en edad fértil/reproductiva deben aceptar utilizar medidas anticonceptivas adecuadas, según lo definido por el investigador, durante el período de tratamiento del estudio y durante al menos 6 meses después del último tratamiento del estudio. Un método de control de la natalidad altamente efectivo se define como aquel que resulta en una baja tasa de fallas (es decir, menos del 1% por año) cuando se usa de manera constante y correcta (consulte el Apéndice G).
• Los pacientes también deben aceptar no donar esperma durante el estudio y durante 6 meses después de recibir la última dosis del tratamiento del estudio.
• Las mujeres que están amamantando deben aceptar interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y hasta 6 meses después del último tratamiento del estudio.
• Capacidad para comprender los requisitos del estudio, proporcionar consentimiento informado por escrito y autorización de uso y divulgación de información de salud protegida, y aceptar cumplir con las restricciones del estudio y regresar para las evaluaciones requeridas
• Antes de la inscripción del paciente, se debe dar el consentimiento informado por escrito de acuerdo con ICH/GCP y las reglamentaciones nacionales/locales.

Criterio de exclusión:

• Radioterapia o radiocirugía estereotáctica para el tratamiento de la primera progresión antes de la inscripción en este estudio
• Progresión adicional conocida después del inicio de lomustina en el momento de la inscripción. Cualquier sospecha de progresión debe explorarse mediante una nueva resonancia magnética antes de la inscripción.
• Exposición previa a romiplostim u otros miméticos de trombopoyetina (TPO)
• Otra toxicidad hematológica (anemia, neutropenia) que requiere eritropoyetina o GCSF
• Contraindicaciones para la resonancia magnética, incluida la intolerancia al gadolinio como agente de contraste
• Enfermedad de la coagulación conocida o enfermedad hematológica conocida, incluso si se ha resuelto.
• Estado hipercoagulativo conocido (p. ej., factor V Leiden, deficiencia de ATIII, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos)
• Comorbilidades cardíacas clínicamente significativas, que incluyen: antecedentes de eventos trombóticos arteriales (p. ej., isquemia miocárdica, ataque isquémico transitorio o accidente cerebrovascular) dentro de los 6 meses anteriores a la selección, cualquier historial de insuficiencia cardíaca congestiva activa (NYHA clase II a IV), isquemia sintomática, incluyendo infarto de miocardio, arritmias cardíacas no controladas, anormalidades de ECG clínicamente significativas, incluyendo ECG de detección con intervalo QTc > 470 ms en mujeres, > 450 ms en hombres, trastorno pericárdico conocido.
• Antecedentes o presente leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, cualquier neoplasia maligna mieloide, síndrome mielodisplásico, enfermedad mieloproliferativa, mieloma múltiple
• Evidencia de infección activa dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción
• Hipersensibilidad conocida a cualquier producto derivado de E-coli
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a alguno de los excipientes de los fármacos del estudio
• Cualquier vacuna viva atenuada, como la vacuna contra la fiebre amarilla, dentro de los últimos 3 meses antes del inicio de lomustina.
• enfermedad celíaca conocida o alergia al trigo
• Enfermedad médica grave o no controlada concurrente (p. ej., infección sistémica activa, diabetes, hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias) que, en opinión del investigador, comprometería la seguridad del paciente o comprometería la capacidad del paciente para completar el estudio.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana o síndrome de inmunodeficiencia adquirida
• VHB o VHC activo crónico conocido dentro de los 4 meses anteriores a la inscripción
• Otras neoplasias malignas previas, excepto cualquier neoplasia maligna previa que haya sido tratada con intención curativa más de 2 años antes de la inscripción, y excepto el carcinoma basocelular limitado de la piel adecuadamente controlado, tratado adecuadamente y sin evidencia de enfermedad no melanoma de la piel, carcinoma escamoso de la piel y carcinoma in situ del cuello uterino, carcinoma ductal de mama in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata. Cáncer de próstata de bajo riesgo (cT1-2a N0 y puntuación de Gleason ≤ 6 y PSA < 10 ng/mL), ya sea resecado totalmente o irradiado con intención curativa (con PSA menor o igual a 0,1 ng/mL) o bajo vigilancia activa según según las directrices de la ESMO
• Mujeres embarazadas
• Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica o geográfica que pueda dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio y el programa de seguimiento; esas condiciones deben discutirse con el paciente antes de registrarse en el ensayo