Fase II-onderzoek met romiplostim voor door lomustine geïnduceerde trombocytopenie bij eerste progressie van MGMT-promoter-methglioblastoom (RIGOLETTO)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 jaar of ouder op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
• Karnofsky-prestatiescore (KPS) van 60-100
• Levensverwachting > 8 weken
• Stabiele of afnemende dosis steroïden gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan inschrijving
• Glioblastoom isocitraat dehydrogenase (IDH1) R132H wildtype, volgens cIMPACT NOW aanbevelingen (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT-promotermethylering bepaald door methylatiespecifieke PCR of pyrosequencing of methylatieprofilering volgens lokale beoordeling.
• Behandeling met alleen lomustine voor eerste progressie na elke behandeling bestaande uit intent-to-treat met standaard TMZ /RT →TMZ voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom, met ten minste één onderhoudsdosis TMZ ontvangen. Gehypofractioneerde regimes van RT zijn toegestaan. Patiënten moeten ten minste 75% van de RT-dosis hebben gekregen. Patiënten die deelnemen aan een klinische studie voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom en behandeld worden met standaardzorg en een experimenteel middel kunnen deelnemen. Patiënten die alleen RT of alleen TMZ hadden voor nieuw gediagnosticeerd glioblastoom komen niet in aanmerking. Patiënten moeten ten minste één dosis lomustine hebben gekregen
• Klinisch relevante trombocytopenie gedefinieerd als trombocytopenie die een dosisuitstel van lomustine gedurende ten minste één week (meer dan 7 dagen) vereist (voor elke graad van toxiciteit) of een dosisverlaging van lomustine vereist vanwege graad 3 of 4 trombocytopenie
• Diagnose van eerste progressie volgens RANO-criteria (Wen et al., 2010) meer dan 3 maanden na het einde van radiotherapie voor eerstelijnsbehandeling
• Patiënten zijn mogelijk geopereerd voor een recidief. Indien geopereerd, moeten patiënten volledig hersteld zijn van de operatie, zoals beoordeeld door de onderzoeker. Criteria voor volledig herstel zijn onder meer afwezigheid van postoperatieve infectie, herstel van medische complicaties (CTCAE-graad 0 en 1 acceptabel). Resterende en meetbare ziekte na de operatie is niet vereist, maar de operatie moet het recidief hebben bevestigd. De postoperatieve MRI (uitgevoerd binnen 72 uur) kan worden gebruikt voor inschrijving indien deze binnen 6 weken na inschrijving is gedateerd.
• Voor niet-geopereerde patiënten: recidiverende ziekte moet overeenkomen met ten minste één tweedimensionaal meetbare contrastversterkende laesie met duidelijk gedefinieerde marges door MRI-scan, met minimale diameters van 10 mm (10x10 mm), zichtbaar op 2 of meer axiale coupes 5 mm uit elkaar (meetbare ziekte volgens RANO-criteria). De MRI kan worden gebruikt voor inschrijving als deze binnen 6 weken voorafgaand aan de inschrijving is gedateerd.
• In geval van klinische verslechtering of toename van steroïden sinds de laatste MRI, moet een nieuwe MRI worden gemaakt voorafgaand aan inschrijving en moet deze binnen 6 weken voorafgaand aan inschrijving worden gedateerd.
• Patiënten bij wie een veneuze trombo-embolie of trombotische voorvallen in de afgelopen 3 maanden is vastgesteld, kunnen worden ingeschreven als ze gedurende ten minste 14 dagen een stabiel regime van anticoagulantia hebben gevolgd.
• Capaciteit voor voldoende vloeistof en orale inname
• Adequaat beenmerg (behalve het aantal bloedplaatjes, dat <100 x 109/l kan zijn bij inschrijving), nier- en leverfunctie binnen 7 dagen vóór inschrijving
• Hemoglobine ≥ 8 g/dl
• Aantal leukocyten vereist GEEN CGSF volgens de lokale zorgstandaard
• Totaal bilirubine ≤ 1,5 ULN
• Alaninetransaminase (ALT), aspartaattransaminase (AST), alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Serumcreatinine < 1,5 x ULN of creatinineklaring (CrCl) > 30 ml/min (volgens de Cockcroft-Gault-formule)
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten binnen 7 dagen voorafgaand aan inschrijving een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben.
• Patiënten die zwanger kunnen worden of zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen, zoals gedefinieerd door de onderzoeker, tijdens de studiebehandelingsperiode en gedurende ten minste 6 maanden na de laatste studiebehandeling. Een zeer effectieve methode van anticonceptie wordt gedefinieerd als een methode die resulteert in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar) bij consequent en correct gebruik (zie bijlage G).
• Patiënten moeten er ook mee instemmen geen sperma te doneren tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling
• Vrouwen die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen de borstvoeding te staken voorafgaand aan de eerste dosis van de studiebehandeling en tot 6 maanden na de laatste studiebehandeling
• Mogelijkheid om de vereisten van het onderzoek te begrijpen, schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en toestemming te geven voor gebruik en openbaarmaking van beschermde gezondheidsinformatie, en ermee in te stemmen zich te houden aan de onderzoeksbeperkingen en terug te keren voor de vereiste beoordelingen
• Voordat patiënten worden ingeschreven, moet er schriftelijke geïnformeerde toestemming worden gegeven in overeenstemming met ICH/GCP en nationale/lokale regelgeving

Uitsluitingscriteria:

• Radiotherapie of stereotactische radiochirurgie voor de behandeling van eerste progressie voorafgaand aan deelname aan dit onderzoek
• Bekende verdere progressie na start van lomustine op het moment van inschrijving. Elke verdenking van progressie moet voorafgaand aan inschrijving worden onderzocht door een nieuwe MRI
• Eerdere blootstelling aan romiplostim of andere trombopoëtine (TPO)-mimetica
• Andere hematologische toxiciteit (anemie, neutropenie) die erytropoëtine of GCSF vereist
• Contra-indicaties voor MRI, inclusief intolerantie voor gadolinium als contrastmiddel
• Bekende stollingsziekte of bekende hematologische ziekte, zelfs als deze is opgelost.
• Bekende toestand van hypercoagulatie (bijv. factor V Leiden, ATIII-deficiëntie, proteïne C-deficiëntie, proteïne S-deficiëntie, antifosfolipide-antilichaamsyndroom)
• Klinisch significante cardiale comorbiditeiten, waaronder: voorgeschiedenis van arteriële trombotische voorvallen (bijv. myocardischemie, voorbijgaande ischemische aanval of beroerte) binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, voorgeschiedenis van actief congestief hartfalen (NYHA klasse II tot IV), symptomatische ischemie, waaronder myocardinfarct, ongecontroleerde hartritmestoornissen, klinisch significante ECG-afwijkingen, waaronder screening-ECG met QTc-interval > 470 msec bij vrouwen, > 450 msec bij mannen, bekende pericardiale aandoening.
• Voorgeschiedenis of heden acute lymfoblastische leukemie, acute myeloïde leukemie, elke myeloïde maligniteit, myelodysplastisch syndroom, myeloproliferatieve ziekte, multipel myeloom
• Bewijs van actieve infectie binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving
• Bekende overgevoeligheid voor een van E-coli afgeleid product
• Bekende overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Alle levende verzwakte vaccins, zoals het vaccin tegen gele koorts, binnen de laatste 3 maanden vóór de start van lomustine.
• Bekende coeliakie of tarweallergie
• Gelijktijdige ernstige of ongecontroleerde medische ziekte (bijv. actieve systemische infectie, diabetes, hypertensie, coronaire hartziekte) die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt in gevaar zou brengen of het vermogen van de patiënt om het onderzoek te voltooien in gevaar zou brengen
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus of verworven immunodeficiëntiesyndroom
• Bekend chronisch actieve HBV of HCV binnen 4 maanden voorafgaand aan inschrijving
• Eerdere andere maligniteiten, met uitzondering van eerdere maligniteiten die meer dan 2 jaar voorafgaand aan inschrijving curatief werden behandeld, en behalve adequaat gecontroleerd beperkt basaalcelcarcinoom van de huid, adequaat behandeld en zonder bewijs van niet-melanoom van de huid van de ziekte, plaveiselcarcinoom van de huid en carcinoom in situ van de cervix, adequaat behandeld ductaal carcinoom van de borst in situ zonder bewijs van ziekte, prostaat intra-epitheliale neoplasie zonder bewijs van prostaatkanker. Prostaatkanker met een laag risico (cT1-2a N0 en Gleason-score ≤ 6 en PSA < 10 ng/ml), hetzij volledig gereseceerd of bestraald met curatieve intentie (met PSA van minder dan of gelijk aan 0,1 ng/ml) of onder actief toezicht zoals volgens de ESMO-richtlijnen
• Zwangere vrouw
• Elke psychologische, familiale, sociologische of geografische aandoening die mogelijk de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema belemmert; deze voorwaarden moeten met de patiënt worden besproken vóór registratie in het onderzoek