Essai de phase II du romiplostim pour la thrombocytopénie induite par la lomustine lors de la première progression du promoteur MGMT-meth Glioblastome (RIGOLETTO)

Critère d'intégration:

• Avoir 18 ans ou plus le jour de la signature du consentement éclairé
• Score de performance Karnofsky (KPS) de 60-100
• Espérance de vie > 8 semaines
• Dose stable ou décroissante de stéroïdes pendant au moins 1 semaine avant l'inscription
• Glioblastome isocitrate déshydrogénase (IDH1) R132H de type sauvage, selon les recommandations cIMPACT NOW (Brat et al., 2018 ; Brat et al., 2020)
• Méthylation du promoteur MGMT déterminée par PCR spécifique à la méthylation ou pyroséquençage ou profilage de la méthylation par évaluation locale.
• Traitement par lomustine seule pour la première progression après tout traitement comprenant l'intention de traiter avec TMZ standard / RT → TMZ pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué, avec au moins une dose de TMZ d'entretien reçue. Les régimes hypofractionnés de RT sont autorisés. Les patients doivent avoir reçu au moins 75 % de la dose de RT. Les patients inscrits à une étude clinique sur le glioblastome nouvellement diagnostiqué et traités avec des soins standard et un agent expérimental peuvent participer. Les patients qui ont eu RT seul ou TMZ seul pour un glioblastome nouvellement diagnostiqué ne sont pas éligibles. Les patients doivent avoir reçu au moins une dose de lomustine
• Thrombocytopénie cliniquement pertinente définie comme une thrombocytopénie nécessitant un report de la dose de lomustine d'au moins une semaine (plus de 7 jours) (pour tout grade de toxicité) ou nécessitant une réduction de la dose de lomustine en raison d'une thrombocytopénie de grade 3 ou 4
• Diagnostic de première progression selon les critères RANO (Wen et al., 2010) plus de 3 mois après la fin de la radiothérapie pour le traitement de première intention
• Les patients peuvent avoir été opérés pour récidive. S'ils sont opérés, les patients doivent avoir complètement récupéré de la chirurgie, tel qu'évalué par l'investigateur. Les critères de rétablissement complet comprennent l'absence d'infection postopératoire, la guérison des complications médicales (grades CTCAE 0 et 1 acceptables). Une maladie résiduelle et mesurable après la chirurgie n'est pas requise, mais la chirurgie doit avoir confirmé la récidive. L'IRM post-opératoire (réalisée dans les 72 h) peut être utilisée pour l'inscription si elle est datée de moins de 6 semaines après l'inscription.
• Pour les patients non opérés : la maladie récidivante doit correspondre à au moins une lésion de contraste bidimensionnelle mesurable avec des marges clairement définies par IRM, avec des diamètres minimaux de 10 mm (10 x 10 mm), visible sur 2 coupes axiales ou plus de 5 mm à part (maladie mesurable selon les critères RANO). L'IRM peut être utilisée pour l'inscription si elle est datée de moins de 6 semaines avant l'inscription.
• En cas de détérioration clinique ou d'augmentation des stéroïdes depuis la dernière IRM, une nouvelle IRM doit être effectuée avant l'inscription et doit être datée de moins de 6 semaines avant l'inscription.
• Les patients chez qui une thromboembolie veineuse ou des événements thrombotiques ont été diagnostiqués au cours des 3 derniers mois peuvent être inclus s'ils ont suivi un régime stable d'anticoagulants pendant au moins 14 jours.
• Capacité d'apport hydrique et oral adéquat
• Moelle osseuse adéquate (sauf pour la numération plaquettaire, qui peut être < 100 x 109/L à l'inscription), fonction rénale et hépatique dans les 7 jours précédant l'inscription
• Hémoglobine ≥ 8 g/dl
• Nombre de leucocytes NE nécessitant PAS de CGSF selon la norme de soins locale
• Bilirubine totale ≤ 1,5 LSN
• Alanine transaminase (ALT), aspartate transaminase (AST), phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 × LSN
• Créatinine sérique < 1,5 x LSN ou clairance de la créatinine (CrCl) > 30 mL/min (selon la formule Cockcroft-Gault)
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 7 jours précédant l'inscription.
• Les patientes en âge de procréer/potentielles reproductives doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception adéquates, telles que définies par l'investigateur, pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 6 mois après le dernier traitement de l'étude. Une méthode de contraception très efficace est définie comme une méthode qui entraîne un faible taux d'échec (c'est-à-dire moins de 1 % par an) lorsqu'elle est utilisée de manière cohérente et correcte (voir l'annexe G).
• Les patients doivent également accepter de ne pas donner de sperme pendant l'étude et pendant 6 mois après avoir reçu la dernière dose du traitement à l'étude.
• Les femmes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement avant la première dose du traitement à l'étude et jusqu'à 6 mois après le dernier traitement à l'étude
• Capacité à comprendre les exigences de l'étude, à fournir un consentement éclairé écrit et une autorisation d'utilisation et de divulgation des informations de santé protégées, et à accepter de respecter les restrictions de l'étude et de revenir pour les évaluations requises
• Avant l'inscription du patient, un consentement éclairé écrit doit être donné conformément à l'ICH/GCP et aux réglementations nationales/locales

Critère d'exclusion:

• Radiothérapie ou radiochirurgie stéréotaxique pour le traitement de la première progression avant l'inscription à cette étude
• Progression ultérieure connue après le début de la lomustine au moment de l'inscription. Toute suspicion de progression doit être explorée par une nouvelle IRM avant l'inscription
• Exposition antérieure au romiplostim ou à d'autres mimétiques de la thrombopoïétine (TPO)
• Autre toxicité hématologique (anémie, neutropénie) nécessitant de l'érythropoïétine ou du GCSF
• Contre-indications à l'IRM, y compris l'intolérance au gadolinium comme agent de contraste
• Maladie de la coagulation connue ou maladie hématologique connue même si résolue.
• État hypercoagulant connu (p. ex., facteur V Leiden, déficit en ATIII, déficit en protéine C, déficit en protéine S, syndrome des anticorps antiphospholipides)
• Comorbidités cardiaques cliniquement significatives, y compris : antécédents d'événements thrombotiques artériels (p. y compris infarctus du myocarde, arythmies cardiaques non contrôlées, anomalies ECG cliniquement significatives, y compris ECG de dépistage avec intervalle QTc > 470 msec chez la femme, > 450 msec chez l'homme, trouble péricardique connu.
• Antécédents ou présence de leucémie aiguë lymphoblastique, leucémie aiguë myéloïde, toute tumeur maligne myéloïde, syndrome myélodysplasique, maladie myéloproliférative, myélome multiple
• Preuve d'infection active dans les 2 semaines précédant l'inscription
• Hypersensibilité connue à tout produit dérivé d'E-coli
• Hypersensibilité connue aux substances actives ou à l'un des excipients des médicaments à l'étude
• Tout vaccin vivant atténué, tel que le vaccin contre la fièvre jaune, au cours des 3 derniers mois avant l'initiation de la lomustine.
• Maladie coeliaque connue ou allergie au blé
• Maladie médicale grave ou incontrôlée concomitante (par exemple, infection systémique active, diabète, hypertension, maladie coronarienne) qui, de l'avis de l'investigateur, compromettrait la sécurité du patient ou compromettrait la capacité du patient à terminer l'étude
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine ou syndrome d'immunodéficience acquise
• VHB ou VHC actif chronique connu dans les 4 mois précédant l'inscription
• Antécédents d'autres tumeurs malignes, à l'exception de toute tumeur maligne antérieure qui a été traitée avec une intention curative plus de 2 ans avant l'inscription, et à l'exception d'un carcinome basocellulaire limité de la peau correctement contrôlé, traité de manière adéquate et sans signe de maladie autre que le mélanome de la peau, carcinome épidermoïde de la peau et carcinome in situ du col de l'utérus, carcinome canalaire in situ du sein correctement traité sans signe de maladie, néoplasie intraépithéliale prostatique sans signe de cancer de la prostate. Cancer de la prostate à faible risque (cT1-2a N0 et score de Gleason ≤ 6 et PSA < 10 ng/mL), soit totalement réséqué soit irradié à visée curative (avec PSA inférieur ou égal à 0,1 ng/mL) ou sous surveillance active selon selon les directives de l'ESMO
• Femmes enceintes
• Toute condition psychologique, familiale, sociologique ou géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi ; ces conditions doivent être discutées avec le patient avant l'inscription à l'essai