Fase II studie av Romiplostim for trombocytopeni indusert av Lomustine ved første progresjon av MGMT Promoter-meth Glioblastoma (RIGOLETTO)

Inklusjonskriterier:

• Alder 18 år eller mer på dagen for undertegning av informert samtykke
• Karnofsky Performance Score (KPS) på 60-100
• Forventet levealder > 8 uker
• Stabil eller avtagende dose av steroider i minst 1 uke før påmelding
• Glioblastoma isocitrat dehydrogenase (IDH1) R132H villtype, per cIMPACT NOW-anbefalinger (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• MGMT-promoter-metylering bestemt ved metyleringsspesifikk PCR eller pyrosekvensering eller metyleringsprofilering per lokal vurdering.
• Behandling med lomustin alene for første progresjon etter enhver behandling som omfatter intensjon om å behandle med standard TMZ /RT →TMZ for nylig diagnostisert glioblastom, med minst én vedlikeholdsdose TMZ mottatt. Hypofraksjonerte RT-regimer er tillatt. Pasienter bør ha fått minst 75 % av RT-dosen. Pasienter som er registrert i en klinisk studie for nylig diagnostisert glioblastom og behandlet med standardbehandling og et eksperimentelt middel kan delta. Pasienter som hadde RT alene eller TMZ alene for nylig diagnostisert glioblastom er ikke kvalifisert. Pasienter må ha fått minst én dose lomustin
• Klinisk relevant trombocytopeni definert som trombocytopeni som krever doseforsinkelse av lomustin i minst én uke (mer enn 7 dager) (for enhver grad av toksisitet) eller som krever dosereduksjon av lomustin på grunn av grad 3 eller 4 trombocytopeni
• Diagnostisering av første progresjon i henhold til RANO-kriterier (Wen et al., 2010) mer enn 3 måneder etter avsluttet strålebehandling for førstelinjebehandling
• Pasienter kan ha blitt operert for residiv. Hvis operert, bør pasientene ha kommet seg helt etter operasjonen som vurdert av utrederen. Kriterier for full utvinning inkluderer fravær av postoperativ infeksjon, utvinning fra medisinske komplikasjoner (CTCAE grad 0 og 1 akseptabelt). Residual og målbar sykdom etter operasjon er ikke nødvendig, men operasjon må ha bekreftet tilbakefallet. MR-undersøkelsen etter operasjonen (utført innen 72 timer) kan brukes til påmelding hvis den dateres innen 6 uker etter påmelding.
• For ikke-opererte pasienter: tilbakevendende sykdom må tilsvare minst én todimensjonalt målbar kontrastforsterkende lesjon med klart definerte marginer ved MR-skanning, med minimale diametre på 10 mm (10x10 mm), synlig på 2 eller flere aksiale skiver 5 mm fra hverandre (målbar sykdom i henhold til RANO-kriterier). MR kan brukes til påmelding hvis datert innen 6 uker før påmelding.
• Ved klinisk forverring eller økning av steroider siden siste MR, bør en ny MR gjøres før påmelding og bør dateres innen 6 uker før påmelding.
• Pasienter diagnostisert med en venøs tromboemboli eller trombotiske hendelser i løpet av de siste 3 månedene kan innrulleres dersom de har vært på et stabilt regime med antikoagulantia i minst 14 dager.
• Kapasitet for tilstrekkelig væske og oralt inntak
• Tilstrekkelig benmarg (bortsett fra blodplateantall, som kan være <100 x 109/L ved påmelding), nyre- og leverfunksjon innen 7 dager før påmelding
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Leukocytter teller som IKKE krever CGSF i henhold til lokal omsorgsstandard
• Totalt bilirubin ≤ 1,5 ULN
• Alanintransaminase (ALT), aspartattransaminase (AST), alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Serumkreatinin < 1,5 x ULN eller kreatininclearance (CrCl) > 30 ml/min (ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen)
• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 7 dager før påmelding.
• Pasienter med fertil/reproduktivt potensial må godta å bruke adekvate prevensjonstiltak, som definert av utrederen, under studiebehandlingsperioden og i minst 6 måneder etter siste studiebehandling. En svært effektiv prevensjonsmetode er definert som de som resulterer i lav feilrate (dvs. mindre enn 1 % per år) når de brukes konsekvent og riktig (se vedlegg G)
• Pasienter må også samtykke i å ikke donere sæd under studien og i 6 måneder etter å ha mottatt den siste dosen av studiebehandlingen
• Kvinner som ammer må godta å avbryte ammingen før den første dosen av studiebehandlingen og inntil 6 måneder etter den siste studiebehandlingen
• Evne til å forstå kravene til studien, gi skriftlig informert samtykke og godkjenning av bruk og utlevering av beskyttet helseinformasjon, og godta å overholde studierestriksjonene og returnere for de nødvendige vurderingene
• Før pasientregistrering må skriftlig informert samtykke gis i henhold til ICH/GCP, og nasjonale/lokale forskrifter

Ekskluderingskriterier:

• Strålebehandling eller stereotaktisk strålekirurgi for behandling av første progresjon før innmelding i denne studien
• Kjent ytterligere progresjon etter oppstart av lomustin ved innskrivningstidspunktet. Enhver mistanke om progresjon bør undersøkes av en ny MR før påmelding
• Tidligere eksponering for romiplostim eller andre trombopoietin (TPO) mimetika
• Annen hematologisk toksisitet (anemi, nøytropeni) som krever erytropoietin eller GCSF
• Kontraindikasjoner for MR, inkludert intoleranse av gadolinium som kontrastmiddel
• Kjent koagulasjonssykdom eller kjent hematologisk sykdom selv om det er løst.
• Kjent hyperkoagulativ tilstand (f.eks. faktor V Leiden, ATIII-mangel, protein C-mangel, protein S-mangel, antifosfolipid-antistoffsyndrom)
• Klinisk signifikante hjertekomorbiditeter, inkludert: historie med arterielle trombotiske hendelser (f.eks. myokardiskemi, forbigående iskemisk angrep eller hjerneslag) innen 6 måneder før screening, enhver historie med aktiv kongestiv hjertesvikt (NYHA klasse II til IV), symptomatisk iskemi, inkludert hjerteinfarkt, ukontrollerte hjertearytmier, klinisk signifikante EKG-avvik, inkludert screening-EKG med QTc-intervall > 470 msek hos kvinner, > 450 msek hos menn, kjent perikardiell lidelse.
• Anamnese eller nåværende akutt lymfatisk leukemi, akutt myeloid leukemi, enhver myeloid malignitet, myelodysplastisk syndrom, myeloproliferativ sykdom, multippelt myelom
• Bevis på aktiv infeksjon innen 2 uker før påmelding
• Kjent overfølsomhet overfor ethvert E-coli-avledet produkt
• Kjent overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor noen av hjelpestoffene i studiemedikamentene
• Eventuelle levende svekkede vaksiner, som gulfebervaksine, i løpet av de siste 3 månedene før oppstart av lomustin.
• Kjent cøliaki eller hveteallergi
• Samtidig alvorlig eller ukontrollert medisinsk sykdom (f.eks. aktiv systemisk infeksjon, diabetes, hypertensjon, koronararteriesykdom) som, etter etterforskerens oppfatning, ville kompromittere pasientens sikkerhet eller kompromittere pasientens evne til å fullføre studien
• Kjent humant immunsviktvirusinfeksjon eller ervervet immunsviktsyndrom
• Kjent kronisk aktiv HBV eller HCV innen 4 måneder før påmelding
• Tidligere andre maligniteter, bortsett fra tidligere maligniteter som ble behandlet med kurativ hensikt mer enn 2 år før registrering, og bortsett fra tilstrekkelig kontrollert begrenset basalcellekarsinom i huden, tilstrekkelig behandlet og uten tegn på sykdom som ikke er melanom i huden, plateepitelkarsinom i huden og karsinom in situ i livmorhalsen, adekvat behandlet brystduktal karsinom in situ uten tegn på sykdom, prostatisk intraepitelial neoplasi uten tegn på prostatakreft. Lavrisiko prostatakreft (cT1-2a N0 og Gleason-score ≤ 6 og PSA < 10 ng/ml), enten fullstendig resektert eller bestrålet med kurativ hensikt (med PSA på mindre enn eller lik 0,1 ng/ml) eller under aktiv overvåking som i henhold til ESMOs retningslinjer
• Gravide kvinner
• Enhver psykologisk, familiær, sosiologisk eller geografisk tilstand som potensielt hindrer overholdelse av studieprotokollen og oppfølgingsplanen; disse forholdene bør diskuteres med pasienten før registrering i forsøket