Faza II badania romiplostymu w trombocytopenii indukowanej przez lomustynę przy pierwszej progresji glejaka wielopostaciowego promotora MGMT (RIGOLETTO)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18 lat lub więcej w dniu podpisania świadomej zgody
• Wynik wydajności Karnofsky'ego (KPS) 60-100
• Oczekiwana długość życia > 8 tygodni
• Stabilna lub zmniejszająca się dawka sterydów przez co najmniej 1 tydzień przed włączeniem
• Dehydrogenaza izocytrynianowa glejaka (IDH1) R132H typu dzikiego, zgodnie z zaleceniami cIMPACT NOW (Brat i in., 2018; Brat i in., 2020)
• Metylacja promotora MGMT określona przez PCR specyficzny dla metylacji lub pirosekwencjonowanie lub profilowanie metylacji według lokalnej oceny.
• Leczenie samą lomustyną w przypadku pierwszej progresji po jakimkolwiek leczeniu obejmującym zamiar leczenia standardowym TMZ/RT →TMZ w przypadku nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego, z co najmniej jedną otrzymaną dawką podtrzymującą TMZ. Dozwolone są hipofrakcjonowane schematy RT. Pacjenci powinni otrzymać co najmniej 75% dawki RT. W badaniu mogą wziąć udział pacjenci włączeni do badania klinicznego dotyczącego nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego i leczeni standardową opieką oraz środkiem eksperymentalnym. Pacjenci, u których zastosowano samą RT lub samą TMZ z powodu nowo zdiagnozowanego glejaka, nie kwalifikują się. Pacjenci musieli otrzymać co najmniej jedną dawkę lomustyny
• Klinicznie istotna małopłytkowość definiowana jako małopłytkowość wymagająca opóźnienia podania dawki lomustyny ​​o co najmniej jeden tydzień (więcej niż 7 dni) (dla dowolnego stopnia toksyczności) lub wymagająca zmniejszenia dawki lomustyny ​​z powodu małopłytkowości 3. lub 4. stopnia
• Rozpoznanie pierwszej progresji wg kryteriów RANO (Wen i wsp., 2010) po ponad 3 miesiącach od zakończenia radioterapii w leczeniu pierwszego rzutu
• Pacjenci mogli być operowani z powodu nawrotu. W przypadku operacji pacjenci powinni być w pełni wyzdrowieni po operacji, zgodnie z oceną badacza. Kryteria pełnego wyzdrowienia obejmują brak infekcji pooperacyjnej, powrót do zdrowia po powikłaniach medycznych (dopuszczalny stopień 0 i 1 wg CTCAE). Resztkowa i mierzalna choroba po operacji nie jest wymagana, ale operacja musi potwierdzić nawrót. Pooperacyjny MRI (wykonany w ciągu 72 godzin) może być wykorzystany do włączenia, jeśli został datowany w ciągu 6 tygodni od włączenia.
• Dla pacjentów nieoperowanych: nawrót choroby musi odpowiadać co najmniej jednej dwuwymiarowej mierzalnej zmianie wzmocnionej kontrastem z wyraźnie określonymi marginesami w badaniu MRI, o minimalnej średnicy 10 mm (10x10 mm), widocznej na 2 lub więcej przekrojach osiowych 5 mm osobno (choroba mierzalna według kryteriów RANO). MRI można wykorzystać do rejestracji, jeśli jest datowane w ciągu 6 tygodni przed rejestracją.
• W przypadku pogorszenia stanu klinicznego lub zwiększenia dawki steroidów od czasu ostatniego badania MRI, przed włączeniem do badania należy wykonać nowe badanie MRI z datą w ciągu 6 tygodni przed włączeniem.
• Pacjenci, u których w ciągu ostatnich 3 miesięcy zdiagnozowano żylną chorobę zakrzepowo-zatorową lub incydenty zakrzepowe, mogą zostać włączeni do badania, jeśli przyjmują stabilne leki przeciwzakrzepowe przez co najmniej 14 dni.
• Zdolność do przyjmowania odpowiedniej ilości płynów i przyjmowania doustnego
• Odpowiedni szpik kostny (z wyjątkiem liczby płytek krwi, która może wynosić <100 x 109/l przy włączeniu), czynność nerek i wątroby w ciągu 7 dni przed włączeniem
• Hemoglobina ≥ 8 g/dl
• Liczba leukocytów NIE wymaga CGSF zgodnie z lokalnym standardem opieki
• Bilirubina całkowita ≤ 1,5 GGN
• Transaminaza alaninowa (ALT), transaminaza asparaginianowa (AST), fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 × GGN
• Stężenie kreatyniny w surowicy < 1,5 x GGN lub klirens kreatyniny (CrCl) > 30 ml/min (stosując wzór Cockcrofta-Gaulta)
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 7 dni przed włączeniem.
• Pacjenci w wieku rozrodczym/potencjalni reprodukcyjni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiednich środków kontroli urodzeń, określonych przez badacza, w okresie leczenia w ramach badania i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatnim leczeniu w ramach badania. Wysoce skuteczna metoda antykoncepcji to taka, która przy konsekwentnym i prawidłowym stosowaniu skutkuje niskim odsetkiem niepowodzeń (tj. mniej niż 1% rocznie) (patrz Załącznik G).
• Pacjenci muszą również wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia w trakcie badania i przez 6 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku
• Kobiety karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na przerwanie karmienia piersią przed pierwszą dawką badanego leku i do 6 miesięcy po ostatnim badanym leku
• Zdolność zrozumienia wymagań badania, wyrażenia pisemnej świadomej zgody i upoważnienia do wykorzystania i ujawnienia chronionych informacji zdrowotnych oraz wyrażenia zgody na przestrzeganie ograniczeń badania i powrót na wymagane oceny
• Przed włączeniem pacjentów należy wyrazić pisemną świadomą zgodę zgodnie z ICH/GCP oraz przepisami krajowymi/lokalnymi

Kryteria wyłączenia:

• Radioterapia lub radiochirurgia stereotaktyczna w leczeniu pierwszej progresji przed włączeniem do tego badania
• Znany dalszy postęp po rozpoczęciu leczenia lomustyną w momencie rejestracji. Każde podejrzenie progresji powinno zostać zbadane za pomocą nowego MRI przed włączeniem do badania
• Wcześniejsza ekspozycja na romiplostym lub inne mimetyki trombopoetyny (TPO).
• Inna toksyczność hematologiczna (niedokrwistość, neutropenia) wymagająca podania erytropoetyny lub GCSF
• Przeciwwskazania do MRI, w tym nietolerancja gadolinu jako środka kontrastowego
• Znana choroba układu krzepnięcia lub znana choroba hematologiczna, nawet jeśli ustąpiła.
• Znany stan nadkrzepliwości (np. czynnik V Leiden, niedobór ATIII, niedobór białka C, niedobór białka S, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych)
• Klinicznie istotne współistniejące choroby serca, w tym: historia incydentów zakrzepowych w tętnicach (np. niedokrwienie mięśnia sercowego, przemijający atak niedokrwienny lub udar) w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, jakakolwiek historia czynnej zastoinowej niewydolności serca (klasa NYHA II do IV), objawowe niedokrwienie, w tym zawał mięśnia sercowego, niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, klinicznie istotne nieprawidłowości w zapisie EKG, w tym przesiewowe EKG z odstępem QTc > 470 ms u kobiet, > 450 ms u mężczyzn, znane zaburzenia osierdzia.
• Ostra białaczka limfoblastyczna w wywiadzie, ostra białaczka szpikowa, jakikolwiek nowotwór szpikowy, zespół mielodysplastyczny, choroba mieloproliferacyjna, szpiczak mnogi
• Dowód aktywnej infekcji w ciągu 2 tygodni przed rejestracją
• Znana nadwrażliwość na jakikolwiek produkt pochodny E-coli
• Znana nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą badanych leków
• Wszelkie żywe atenuowane szczepionki, takie jak szczepionka przeciw żółtej gorączce, w ciągu ostatnich 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia lomustyną.
• Znana celiakia lub alergia na pszenicę
• Współistniejąca ciężka lub niekontrolowana choroba medyczna (np. czynna infekcja ogólnoustrojowa, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa), która w opinii badacza mogłaby zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub uniemożliwić pacjentowi ukończenie badania
• Znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności lub zespół nabytego niedoboru odporności
• Znany przewlekły aktywny HBV lub HCV w ciągu 4 miesięcy przed włączeniem
• wcześniejsze inne nowotwory złośliwe, z wyjątkiem jakiegokolwiek wcześniejszego nowotworu złośliwego, który był leczony z zamiarem wyleczenia więcej niż 2 lata przed włączeniem do badania, oraz z wyjątkiem odpowiednio kontrolowanego ograniczonego raka podstawnokomórkowego skóry, odpowiednio leczonego i bez objawów choroby innej niż czerniak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry i rak in situ szyjki macicy, odpowiednio leczony rak przewodowy piersi in situ bez cech choroby, śródnabłonkowa neoplazja prostaty bez cech raka prostaty. Rak gruczołu krokowego niskiego ryzyka (cT1-2a N0 i wynik Gleasona ≤ 6 i PSA < 10 ng/ml), całkowicie usunięty lub napromieniowany z zamiarem wyleczenia (z PSA mniejszym lub równym 0,1 ng/ml) lub pod aktywnym nadzorem zgodnie z wytycznymi ESMO
• Kobiety w ciąży
• Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne lub geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu badań kontrolnych; warunki te należy omówić z pacjentem przed rejestracją do badania