Studie fáze II s romiplostimem pro trombocytopenii indukovanou lomustinem při první progresi promotoru MGMT-meth glioblastom (RIGOLETTO)

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let nebo více v den podpisu informovaného souhlasu
• Karnofsky Performance Score (KPS) 60-100
• Předpokládaná délka života > 8 týdnů
• Stabilní nebo klesající dávka steroidů po dobu alespoň 1 týdne před zařazením
• Glioblastom isocitrátdehydrogenáza (IDH1) R132H divokého typu, podle doporučení cIMPACT NOW (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• Methylace promotoru MGMT stanovená methylačně specifickou PCR nebo pyrosekvenováním nebo metylačním profilováním podle místního hodnocení.
• Léčba samotným lomustinem pro první progresi po jakékoli léčbě zahrnující záměr léčit standardním TMZ /RT →TMZ u nově diagnostikovaného glioblastomu s alespoň jednou udržovací dávkou TMZ. Hypofrakcionované režimy RT jsou povoleny. Pacienti by měli dostat alespoň 75 % dávky RT. Zúčastnit se mohou pacienti zařazení do klinické studie pro nově diagnostikovaný glioblastom a léčení standardní péčí a experimentální látkou. Pacienti, kteří měli RT samotnou nebo TMZ samotnou pro nově diagnostikovaný glioblastom, nejsou vhodní. Pacienti musí dostat alespoň jednu dávku lomustinu
• Klinicky relevantní trombocytopenie definovaná jako trombocytopenie vyžadující oddálení dávky lomustinu po dobu alespoň jednoho týdne (více než 7 dní) (pro jakýkoli stupeň toxicity) nebo vyžadující snížení dávky lomustinu z důvodu trombocytopenie stupně 3 nebo 4
• Diagnóza první progrese podle kritérií RANO (Wen et al., 2010) více než 3 měsíce po ukončení radioterapie pro léčbu první linie
• Pacienti mohli být operováni pro recidivu. V případě operace by se pacienti měli plně zotavit z chirurgického zákroku podle posouzení zkoušejícího. Kritéria pro úplné uzdravení zahrnují nepřítomnost pooperační infekce, zotavení ze zdravotních komplikací (CTCAE stupeň 0 a 1 přijatelný). Reziduální a měřitelné onemocnění po operaci není nutné, ale operace musí potvrdit recidivu. Pooperační magnetická rezonance (provedená do 72 hodin) může být použita pro registraci, pokud je datována do 6 týdnů od registrace.
• Pro neoperované pacienty: recidivující onemocnění musí odpovídat alespoň jedné dvourozměrně měřitelné lézi zvyšující kontrast s jasně definovanými okraji pomocí MRI, s minimálními průměry 10 mm (10x10 mm), viditelnými na 2 nebo více axiálních řezech 5 mm kromě (měřitelné onemocnění podle kritérií RANO). Magnetickou rezonanci lze pro zápis použít, pokud je datováno do 6 týdnů před zápisem.
• V případě klinického zhoršení nebo zvýšení hladiny steroidů od poslední MRI by měla být před zařazením provedena nová MRI a měla by být datována do 6 týdnů před zařazením.
• Pacienti s diagnostikovaným žilním tromboembolismem nebo trombotickými příhodami během posledních 3 měsíců mohou být zařazeni, pokud byli na stabilním režimu antikoagulancií po dobu alespoň 14 dnů.
• Kapacita pro dostatečný příjem tekutin a ústy
• Přiměřená kostní dřeň (kromě počtu krevních destiček, který může být <100 x 109/l při zařazení), funkce ledvin a jater do 7 dnů před zařazením
• Hemoglobin ≥ 8 g/dl
• Počet leukocytů NEVYŽADUJE CGSF podle místního standardu péče
• Celkový bilirubin ≤ 1,5 ULN
• Alanintransamináza (ALT), aspartáttransamináza (AST), alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN
• Sérový kreatinin < 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) > 30 ml/min (s použitím Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 7 dnů před zařazením.
• Pacientky ve fertilním/reprodukčním potenciálu musí souhlasit s používáním adekvátních antikoncepčních opatření, jak je definováno zkoušejícím, během období studijní léčby a po dobu alespoň 6 měsíců po poslední léčbě ve studii. Vysoce účinná metoda kontroly porodnosti je definována jako metoda, která vede k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), pokud je používána důsledně a správně (viz příloha G).
• Pacienti musí také souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma během studie a po dobu 6 měsíců po podání poslední dávky studijní léčby
• Ženy, které kojí, musí souhlasit s přerušením kojení před první dávkou studijní léčby a do 6 měsíců po poslední studijní léčbě
• Schopnost porozumět požadavkům studie, poskytnout písemný informovaný souhlas a oprávnění k použití a zveřejnění chráněných zdravotních informací a souhlasit s dodržováním omezení studie a vrátit se k požadovaným hodnocením
• Před zařazením pacienta musí být udělen písemný informovaný souhlas v souladu s ICH/GCP a národními/místními předpisy

Kritéria vyloučení:

• Radioterapie nebo stereotaktická radiochirurgie pro léčbu první progrese před zařazením do této studie
• Známá další progrese po zahájení léčby lomustinem v době zápisu. Jakékoli podezření na progresi by mělo být před zařazením prozkoumáno novou magnetickou rezonancí
• Předchozí expozice romiplostimu nebo jiným mimetikům trombopoetinu (TPO).
• Jiná hematologická toxicita (anémie, neutropenie) vyžadující erytropoetin nebo GCSF
• Kontraindikace pro MRI, včetně intolerance gadolinia jako kontrastní látky
• Známé koagulační onemocnění nebo známé hematologické onemocnění, i když se vyřeší.
• Známý hyperkoagulační stav (např. faktor V Leiden, nedostatek ATIII, nedostatek proteinu C, nedostatek proteinu S, syndrom antifosfolipidových protilátek)
• Klinicky významné srdeční komorbidity, včetně: anamnézy arteriálních trombotických příhod (např. ischemie myokardu, tranzitorní ischemické ataky nebo cévní mozkové příhody) během 6 měsíců před screeningem, jakékoli anamnézy aktivního městnavého srdečního selhání (NYHA třída II až IV), symptomatické ischémie, včetně infarktu myokardu, nekontrolovaných srdečních arytmií, klinicky významných abnormalit EKG, včetně screeningového EKG s QTc intervalem > 470 ms u žen, > 450 ms u mužů, známá perikardiální porucha.
• Anamnéza nebo současná akutní lymfoblastická leukémie, akutní myeloidní leukémie, jakákoli myeloidní malignita, myelodysplastický syndrom, myeloproliferativní onemocnění, mnohočetný myelom
• Důkaz aktivní infekce během 2 týdnů před zařazením
• Známá přecitlivělost na jakýkoli produkt odvozený od E-coli
• Známá přecitlivělost na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaných léčiv
• Jakékoli živé atenuované vakcíny, jako je vakcína proti žluté zimnici, během posledních 3 měsíců před zahájením léčby lomustinem.
• Známá celiakie nebo alergie na pšenici
• Současné závažné nebo nekontrolované onemocnění (např. aktivní systémová infekce, diabetes, hypertenze, onemocnění koronárních tepen), které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo ohrozilo schopnost pacienta dokončit studii
• Známá infekce virem lidské imunodeficience nebo syndrom získané imunodeficience
• Známá chronická aktivní HBV nebo HCV během 4 měsíců před zařazením
• předchozí jiné malignity, s výjimkou jakéhokoli předchozího zhoubného nádoru, který byl léčen s kurativním záměrem více než 2 roky před zařazením, a kromě adekvátně kontrolovaného limitovaného bazaliomu kůže, adekvátně léčeného a bez známek onemocnění nemelanomem kůže, skvamózní karcinom kůže a karcinom in situ děložního čípku, adekvátně léčený duktální karcinom prsu in situ bez průkazu onemocnění, intraepiteliální neoplazie prostaty bez průkazu karcinomu prostaty. Karcinom prostaty s nízkým rizikem (cT1-2a N0 a Gleasonovo skóre ≤ 6 a PSA < 10 ng/ml), buď zcela resekovaný nebo ozářený s kurativním záměrem (s PSA menším nebo rovným 0,1 ng/ml) nebo pod aktivním dohledem jako podle pokynů ESMO
• Těhotná žena
• Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické nebo geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování protokolu studie a plánu následných kontrol; tyto podmínky by měly být projednány s pacientem před registrací do studie