Испытание фазы II ромиплостима при тромбоцитопении, индуцированной ломустином, при первом прогрессировании глиобластомы с промотором MGMT (RIGOLETTO)

Критерии включения:

• Возраст 18 лет и старше на день подписания информированного согласия
• Оценка производительности Карновского (KPS) от 60 до 100.
• Ожидаемая продолжительность жизни> 8 недель
• Стабильная или снижающаяся доза стероидов в течение как минимум 1 недели до регистрации
• Изоцитратдегидрогеназа глиобластомы (IDH1) R132H дикого типа, согласно рекомендациям cIMPACT NOW (Brat et al., 2018; Brat et al., 2020)
• Метилирование промотора MGMT, определенное с помощью ПЦР, специфичной для метилирования, или пиросеквенирования, или профилирования метилирования в соответствии с локальной оценкой.
• Лечение только ломустином при первом прогрессировании после любого лечения, включающего намерение лечить стандартными ТМЗ/ЛТ →ТМЗ для недавно диагностированной глиобластомы, с получением по крайней мере одной поддерживающей дозы ТМЗ. Допускаются гипофракционированные режимы ЛТ. Пациенты должны были получить не менее 75% дозы ЛТ. Пациенты, включенные в клиническое исследование по поводу недавно диагностированной глиобластомы и получающие стандартное лечение и экспериментальный агент, могут участвовать. Пациенты, которым была проведена только ЛТ или только ТМЗ по поводу недавно диагностированной глиобластомы, не подходят. Пациенты должны были получить хотя бы одну дозу ломустина.
• Клинически значимая тромбоцитопения, определяемая как тромбоцитопения, требующая задержки дозы ломустина по крайней мере на одну неделю (более 7 дней) (при любой степени токсичности) или требующая снижения дозы ломустина из-за тромбоцитопении 3 или 4 степени.
• Диагностика первого прогрессирования по критериям RANO (Wen et al., 2010) более чем через 3 месяца после окончания лучевой терапии для лечения первой линии
• Пациенты могут быть оперированы по поводу рецидива. В случае операции пациенты должны были полностью восстановиться после операции по оценке исследователя. Критерии полного выздоровления включают отсутствие послеоперационной инфекции, выздоровление от медицинских осложнений (приемлемы 0 и 1 класс CTCAE). Остаточная и поддающаяся измерению болезнь после операции не требуется, но операция должна подтвердить рецидив. Послеоперационная МРТ (выполненная в течение 72 часов) может быть использована для регистрации, если она датирована в течение 6 недель после регистрации.
• Для неоперированных пациентов: рецидив заболевания должен соответствовать по крайней мере одному двумерному измеряемому контрастирующему поражению с четко очерченными границами на МРТ, с минимальным диаметром 10 мм (10x10 мм), видимым на 2 или более аксиальных срезах 5 мм обособленно (измеримое заболевание по критериям RANO). МРТ можно использовать для регистрации, если она сделана в течение 6 недель до регистрации.
• В случае клинического ухудшения или повышения уровня стероидов с момента последней МРТ необходимо провести новую МРТ до включения в исследование и провести ее в течение 6 недель до включения в исследование.
• Пациенты, у которых диагностирована венозная тромбоэмболия или тромботические явления в течение последних 3 месяцев, могут быть включены в исследование, если они получали стабильный режим антикоагулянтов в течение не менее 14 дней.
• Способность к адекватному приему жидкости и внутрь
• Адекватный костный мозг (за исключением числа тромбоцитов, которое может быть <100 x 109/л при включении), почечная и печеночная функция в течение 7 дней до включения
• Гемоглобин ≥ 8 г/дл
• Подсчет лейкоцитов НЕ требует CGSF в соответствии с местным стандартом медицинской помощи
• Общий билирубин ≤ 1,5 ВГН
• Аланиновая трансаминаза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (АСТ), щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 × ВГН
• Креатинин сыворотки < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) > 30 мл/мин (по формуле Кокрофта-Голта)
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 7 дней до включения в исследование.
• Пациентки детородного/репродуктивного возраста должны дать согласие на использование адекватных мер контроля рождаемости, определенных исследователем, в течение периода исследуемого лечения и в течение не менее 6 месяцев после последнего исследуемого лечения. Высокоэффективный метод контроля рождаемости определяется как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год) при последовательном и правильном использовании (см. Приложение G).
• Пациенты также должны согласиться не сдавать сперму во время исследования и в течение 6 месяцев после получения последней дозы исследуемого препарата.
• Женщины, кормящие грудью, должны дать согласие на прекращение кормления грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и в течение 6 месяцев после последнего приема исследуемого препарата.
• Способность понимать требования исследования, предоставлять письменное информированное согласие и разрешение на использование и раскрытие защищенной медицинской информации, а также соглашаться соблюдать ограничения исследования и возвращаться для необходимых оценок.
• Перед регистрацией пациента необходимо дать письменное информированное согласие в соответствии с ICH/GCP и национальными/местными правилами.

Критерий исключения:

• Лучевая терапия или стереотаксическая радиохирургия для лечения первого прогрессирования до включения в это исследование
• Известное дальнейшее прогрессирование после начала приема ломустина на момент зачисления. Любое подозрение на прогрессирование должно быть исследовано с помощью новой МРТ до регистрации.
• Предшествующее воздействие ромиплостима или других миметиков тромбопоэтина (ТПО)
• Другая гематологическая токсичность (анемия, нейтропения), требующая назначения эритропоэтина или GCSF
• Противопоказания к МРТ, в том числе непереносимость гадолиния в качестве контрастного вещества.
• Известное заболевание свертывания крови или известное гематологическое заболевание, даже если оно разрешилось.
• Известное гиперкоагуляционное состояние (например, фактор V Лейдена, дефицит ATIII, дефицит протеина С, дефицит протеина S, синдром антифосфолипидных антител)
• Клинически значимые сопутствующие заболевания сердца, в том числе: тромботические явления в артериях (например, ишемия миокарда, транзиторная ишемическая атака или инсульт) в течение 6 месяцев до скрининга, любая активная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (класс II–IV по NYHA), симптоматическая ишемия, включая инфаркт миокарда, неконтролируемые сердечные аритмии, клинически значимые отклонения ЭКГ, включая скрининговую ЭКГ с интервалом QTc > 470 мс у женщин, > 450 мс у мужчин, известные нарушения перикарда.
• В анамнезе или в настоящее время острый лимфобластный лейкоз, острый миелоидный лейкоз, любое миелоидное злокачественное новообразование, миелодиспластический синдром, миелопролиферативное заболевание, множественная миелома
• Доказательства активной инфекции в течение 2 недель до регистрации
• Известная гиперчувствительность к любому продукту, полученному из кишечной палочки.
• Известная гиперчувствительность к активным веществам или к любому из вспомогательных веществ исследуемых препаратов.
• Любые живые аттенуированные вакцины, такие как вакцина против желтой лихорадки, в течение последних 3 месяцев до начала введения ломустина.
• Известная целиакия или аллергия на пшеницу
• Сопутствующее тяжелое или неконтролируемое медицинское заболевание (например, активная системная инфекция, диабет, гипертония, ишемическая болезнь сердца), которое, по мнению исследователя, может поставить под угрозу безопасность пациента или поставить под угрозу способность пациента завершить исследование.
• Известная инфекция вируса иммунодефицита человека или синдром приобретенного иммунодефицита
• Известный хронический активный ВГВ или ВГС в течение 4 месяцев до включения в исследование
• Предыдущие другие злокачественные новообразования, за исключением любых предшествующих злокачественных новообразований, которые лечили с целью излечения более чем за 2 года до включения в исследование, и за исключением адекватно контролируемой ограниченной базально-клеточной карциномы кожи, адекватно леченной и без признаков заболевания немеланомы кожи, плоскоклеточная карцинома кожи и карцинома in situ шейки матки, адекватно леченная карцинома протоков молочной железы in situ без признаков заболевания, интраэпителиальная неоплазия предстательной железы без признаков рака предстательной железы. Рак предстательной железы низкого риска (cT1-2a N0 и сумма баллов по шкале Глисона ≤ 6 и ПСА < 10 нг/мл), полностью удаленный или облученный с лечебной целью (с уровнем ПСА менее или равным 0,1 нг/мл) или под активным наблюдением в качестве в соответствии с рекомендациями ESMO
• Беременные женщины
• Любое психологическое, семейное, социологическое или географическое состояние, потенциально препятствующее соблюдению протокола исследования и графика наблюдения; эти условия следует обсудить с пациентом до регистрации в исследовании