血液透析濾過を受けている患者におけるアピキサバンの研究 (HEMOCIONA)

7.1 科学技術知識の現状 技術の進歩にも関わらず、心血管疾患は依然として血液透析 (HD) 患者の最も多い死因である。 慢性腎臓病（CKD）患者では糖尿病、貧血、副甲状腺機能亢進症、高血圧の有病率が高いため、心臓の構造的病変が出現しやすくなります。 さらに、血液量過多や水電解異常により不整脈のリスクが高まります。 実際、血液透析患者における心房細動（AF）の年間発生率は、同年齢の一般集団に比べて15倍高く、血栓塞栓性合併症を引き起こすリスクは5倍となっています。

AFおよびCKD患者における血栓塞栓症のリスクを安全に軽減することは、満たされていない医療ニーズです。 AF患者を対象に実施された前向き研究は、糸球体濾過速度（GFR）が30ml/分未満の患者では系統的に除外されている。 重要なことに、CKD患者は止血に変化があり、出血（血小板のアルファ顆粒の減少、内皮接着分子の減少）や血栓症（フィブリノーゲンの増加）を起こしやすくなります。 このため、腎機能が正常な集団からデータを推定することは不可能になります。

ビタミンK拮抗薬（AVK）として作用する薬剤であるワルファリンなどのクマリン薬を用いた経口抗凝固薬治療は、脳卒中や死亡のリスクを軽減するのに効果的であることが示されています。 しかし、これらの薬剤は安定した治療指数（INR）を維持することが難しいため、重大な合併症を免れないわけではありません。 これは、治療限界の減少と薬物や食品との相互作用の多さにより、しばしば出血を引き起こし（抗凝固剤治療を受けていない HD 患者よりもリスクが 2 倍高い）、これらの薬物の薬物動態を予測することが困難です。 AF患者およびHD患者における抗凝固剤の使用は物議を醸しているトピックです。 たとえば、「腎臓病: 世界的転帰の改善 (KDIGO2012)」ガイドラインではその使用が推奨されていませんが、米国心臓病学会 (ACC) / 米国心臓協会 (AHA) / 心拍リズム協会 2014 ガイドラインではその使用が推奨されています。 7件の研究を含む最近のメタ分析では、ワルファリンは脳卒中数を減少させず、さらに大量の出血と関連していると結論づけた。 要約すると、心房細動を伴う血液透析患者の脳卒中予防にワルファリンを推奨する十分な質の高い証拠はありません。 さらに、AVK は血管石灰化を促進し、石灰化病変、CKD 関連の病理に関連しています。

7.2. 新しい経口抗凝固薬。 アピキサバン トロンビンの直接阻害剤 (ダビガトラン) や活性化第 X 因子 (リバーロキサバン、アピキサバン、エドキサバン) などの新しい経口抗凝固薬 (DOAC) が現在利用可能です。 これらの薬剤は、GFR > 25 mL/min の患者に対する臨床効果を実証しています。 DOAC には、血漿レベルのモニタリングが必要ないという利点があります。 重要なのは、血液透析患者におけるダビガトランとリバーロキサバンの投与は、ワルファリンと比較して出血と死亡のリスク増加と関連していることです。 対照的に、アピキサバンは、先験的に、血液透析患者において選択される経口抗凝固薬となるであろう。

アピキサバンは、直接的、選択的、可逆的な凝固第 Xa 因子 (FXa) 阻害剤で、出血のリスクを増加させることなく、非弁膜症起源の AF 患者の脳卒中および全身性塞栓症のリスクを軽減することが承認されています。 アピキサバンは吸収が早く、半減期は 12 時間で、シトクロム P450 によって代謝され、25% が腎臓から排出されます (残りは消化管から排出されます)。

重度の慢性腎臓病患者（CrCr= 15 mL/分）および血液透析患者におけるアピキサバンの薬物動態学的および薬力学的研究では、曝露量の増加が観察されました（血漿濃度対時間の曲線下面積はそれぞれ44%および36%でした）。 この曝露の増加は、抗 Xa 因子活性の増加と直接相関しています。 しかし、t1/2（12時間）、最大濃度（Cmax）、副作用の有無に関しては変化は認められませんでした。 標準的な従来の血液透析セッションでは、アピキサバンへの曝露は 14% 減少します。 その後の研究では、減量したアピキサバン 2.5mg/12 時間を 1 週間持続的に投与した後、アピキサバン レベルが安定する傾向が観察されたため、アピキサバンを変更する必要なく HD で使用できることが示唆されました。用量。 HD におけるアピキサバンの挙動を分析したすべての研究は、米国のアフリカ系アメリカ人集団を対象に実施されており、そこでは中程度および高濃度のアピキサバンのより大きな除去を可能にする対流技術 (HDF) が使用されていることに留意する必要があります。分子量は、血漿タンパク質に強く結合する薬物の挙動を変える可能性があります。 アピキサバンはタンパク質との結合が強い（UPP 86%）ため、この現象の影響を受ける可能性があります。 カタルーニャ州では、患者の 65% が HDF による腎代替療法を受けています。

技術データシートによると (セクション 5.2. 薬物動態特性）、腎不全患者では「腎不全はアピキサバンの血漿濃度と抗第 Xa 因子活性との関係に明らかな影響を及ぼさなかった」、末期腎疾患患者では「曲線下面積（AUC）」 ）血液透析直後に単回5mgのアピキサバンを投与した場合、正常な腎機能を有する被験者で観察されたものと比較して、アピキサバンの濃度は36％増加した。 アピキサバン 5mg の単回投与の 2 時間後に開始した血液透析は、これらの CKD 被験者の AUC を 14% 減少させました。これは、血液透析中のアピキサバン クリアランス 18 mL/分に相当します。 したがって、血液透析はアピキサバンの過剰摂取を管理するための効果的な手段である可能性は低いです。」 アピキサバンは血液透析患者にとって安全な抗凝固薬であるようです。 この研究はアフリカ系アメリカ人人口（87.5％）を対象に実施されたため、これらのデータがスペイン人人口に当てはめられるかどうかは不明であることに注意してください。 アピキサバンは2011年5月に発売され、「脳卒中や以前の一過性脳虚血発作（TIA）などの1つ以上の危険因子を伴う非弁膜症性心房細動（NVAF）の成人患者（年齢75歳以上）における脳卒中および全身性塞栓症の予防」を適応としている。 、高血圧、糖尿病、症候性心不全（NYHAスケール：2以上）。 しかし、血液透析技術の種類によるその有効性の変化、したがって血液透析患者の臨床現場で使用できるかどうかについての情報はありません。

7.3.仕事の仮説

1. アピキサバンは、当院の慢性腎臓病（血液透析濾過または血液透析を受けている）および非弁膜症性心房細動の患者にとって安全な経口抗凝固薬です。
2. 重度の腎機能障害ではアピキサバンの AUC が 36% 増加し、血液透析治療では薬物への曝露が 14% しか減少しないことを考慮すると、血液透析または血液透析濾過を受けている患者に対するアピキサバンの推奨用量は 2.5 mg/12 時間です。

3. アピキサバンは、当院の慢性腎臓病（血液透析濾過または血液透析による治療を受けている）および非弁膜症性心房細動の患者にとって効果的な経口抗凝固薬です。

   1. 当院の環境では、慢性腎臓病（血液透析濾過または血液透析を受けている）および非弁膜症性心房細動を患う患者の血漿アピキサバン濃度は安定しています。
   2. アピキサバンの抗 Xa 因子活性は、慢性腎臓病 (血液透析濾過または血液透析で治療されている) および非弁膜症性心房細動の患者では影響を受けません。