Undersøgelse af Apixaban hos patienter, der modtager hæmodiafiltration (HEMOCIONA)

7.1 NUVÆRENDE STATUS FOR VIDENSKABEL-TEKNISK VIDEN På trods af teknologiske fremskridt er hjerte-kar-sygdomme fortsat den hyppigste dødsårsag hos patienter med hæmodialyse (HD). Den højere forekomst af diabetes, anæmi, hyperparathyroidisme og hypertension i befolkningen med kronisk nyresygdom (CKD) favoriserer udseendet af strukturelle hjertelæsioner. Derudover øger hypervolæmi og hydroelektrolytiske abnormiteter risikoen for arytmier. Faktisk er den årlige forekomst af atrieflimren (AF) i hæmodialysepopulationen 15 gange højere end den generelle befolkning på samme alder, og risikoen for at præsentere en tromboembolisk komplikation med en 5-dobling.

Sikker reduktion af risikoen for tromboemboli hos patienter med AF og CKD er et udækket medicinsk behov. Prospektive undersøgelser udført på patienter med AF er systematisk blevet udelukket hos patienter med en glomerulær filtrationshastighed (GFR) <30 ml/min. Det er vigtigt, at patienter med CKD har ændringer i hæmostase, der disponerer patienter for blødning (reduktion af alfa-granulat i blodplader, reduktion af endoteladhæsionsmolekyler) og trombose (øget fibrinogen). Dette gør det umuligt at ekstrapolere data fra befolkningen med normal nyrefunktion.

Oral antikoagulantbehandling med cumarinika såsom warfarin, lægemidler, der fungerer som vitamin K-antagonister (AVK), har vist sig at være effektiv til at reducere risikoen for slagtilfælde og dødelighed. Disse lægemidler er dog ikke fritaget for større komplikationer, da det er vanskeligt at opretholde et stabilt terapeutisk indeks (INR). Dette fører ofte til forekomsten af ​​blødninger (risikoen er 2 gange højere end hos HS-patienter uden antikoagulantbehandling) på grund af dets reducerede terapeutiske margin og talrige interaktioner med lægemidler og fødevarer, hvilket gør det vanskeligt at forudsige disse lægemidlers farmakokinetik. Brugen af ​​antikoagulantia hos patienter med AF og ved HS er et kontroversielt emne. For eksempel anbefaler Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) retningslinjerne ikke dets brug, mens American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 retningslinjerne anbefaler dets brug. En nylig meta-analyse, som omfattede 7 undersøgelser, konkluderede, at warfarin ikke reducerer antallet af slagtilfælde og desuden var forbundet med et større antal blødninger. Sammenfattende er der ikke tilstrækkelig evidens af høj kvalitet til at anbefale warfarin til forebyggelse af slagtilfælde hos patienter i hæmodialyse med AF. Desuden favoriserer AVK'er vaskulære forkalkninger og har været relateret til calciphylaxis læsioner, CKD-associerede patologier.

7.2. Nye orale antikoagulantia. Apixaban Nye orale antikoagulantia (DOAC'er) er i øjeblikket tilgængelige, såsom direkte hæmmere af thrombin (dabigatran) og aktiveret faktor X (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Disse lægemidler har vist deres kliniske effektivitet hos patienter med GFR > 25 ml/min. DOAC'er har den fordel, at overvågning af deres plasmaniveauer ikke er nødvendig. Det er vigtigt, at administration af dabigatran og rivaroxaban hos hæmodialysepatienter er blevet forbundet med en øget risiko for blødning og død sammenlignet med warfarin. I modsætning hertil ville apixaban, a priori, være det foretrukne orale antikoagulant hos hæmodialysepatienter.

Apixaban er en direkte, selektiv og reversibel koagulationsfaktor Xa (FXa) hæmmer, der er godkendt til at reducere risikoen for slagtilfælde og systemisk emboli hos patienter med AF af nonvalvulær oprindelse uden at øge risikoen for blødning. Apixaban har en hurtig absorption, en halveringstid på 12 timer, det metaboliseres af cytokrom P450 og 25% udskilles via nyrerne (resten elimineres via fordøjelseskanalen).

Farmakokinetiske og farmakodynamiske undersøgelser af apixaban hos patienter med svær kronisk nyresygdom (CrCr= 15 ml/min) og i hæmodialyse observerede en stigning i eksponeringen (arealet under kurven for plasmakoncentration vs. tid var henholdsvis 44 % og 36 %). Denne øgede eksponering er direkte korreleret med øget anti-faktor Xa-aktivitet. Der blev dog ikke observeret ændringer med hensyn til t1/2 (12 timer), maksimal koncentration (Cmax) eller tilstedeværelsen af ​​bivirkninger. I en standard konventionel hæmodialysesession er eksponeringen for apixaban reduceret med 14 %. En efterfølgende undersøgelse observerede tendensen til stabilitet af apixaban-niveauer efter administration af en reduceret dosis af apixaban 2,5 mg/12 timer i en uge på en vedvarende måde, derfor er det blevet foreslået, at det kan bruges ved HS uden behov for at ændre dosis. Det skal erindres, at alle de undersøgelser, der har analyseret adfærden af ​​apixaban i HS, er blevet udført i den afroamerikanske befolkning i USA, hvor brugen af ​​konvektionsteknikker (HDF), der tillader større eliminering af medium og høj molekylvægt og som kan ændre adfærden af ​​lægemidler med stærk binding til plasmaproteiner. Apixaban kan blive påvirket af dette fænomen, da det er et lægemiddel med stærk proteinbinding (UPP 86%). I Catalonien er 65 % af patienterne i nyreudskiftningsterapi med HDF.

I henhold til det tekniske datablad (afsnit 5.2. Farmakokinetiske egenskaber), hos patienter med nyreinsufficiens: "nyreinsufficiens havde ingen tydelig effekt på forholdet mellem plasmakoncentration og anti-faktor Xa-aktivitet af apixaban", og hos patienter med nyresygdom i slutstadiet: "Area under the Curve (AUC) ) af apixaban blev øget med 36 % sammenlignet med det, der blev observeret hos forsøgspersoner med normal nyrefunktion, når en enkelt 5 mg dosis af apixaban blev administreret umiddelbart efter hæmodialyse. Hæmodialyse, startet 2 timer efter administration af en enkelt 5 mg dosis af apixaban, reducerede AUC med 14 % hos disse CKD-personer, svarende til en apixaban-clearance på 18 ml/min under hæmodialyse. Derfor er det usandsynligt, at hæmodialyse vil være en effektiv foranstaltning til at håndtere en overdosis af apixaban." Apixaban ser ud til at være et sikkert antikoagulant hos hæmodialysepatienter. Det skal bemærkes, at denne undersøgelse blev udført i den afroamerikanske befolkning (87,5%), så vi ved ikke, om disse data kan ekstrapoleres til den spanske befolkning. Apixaban blev markedsført i maj 2011 og er indiceret til "forebyggelse af slagtilfælde og systemisk emboli hos voksne patienter med nonvalvulær atrieflimren (NVAF) med en eller flere risikofaktorer såsom slagtilfælde eller tidligere forbigående iskæmisk anfald (TIA); alder ≥75 år hypertension, mellitus diabetes, symptomatisk hjertesvigt (NYHA-skala: ≥2). Der er dog ingen information om ændringen af ​​dens effektivitet med typen af ​​hæmodialyseteknik, og derfor om den kan bruges i klinisk praksis hos hæmodialysepatienter.

7.3. Arbejdshypotese

1. Apixaban er et sikkert oralt antikoagulant til patienter i vores omgivelser med kronisk nyresygdom (som gennemgår hæmodiafiltration eller hæmodialyse) og ikke-valvulær atrieflimren.
2. I betragtning af, at alvorlig nyreinsufficiens øger AUC for apixaban med 36 %, og hæmodialysebehandling kun reducerer eksponeringen for lægemidlet med 14 %, er den anbefalede dosis af apixaban til patienter i hæmodialyse eller hæmodiafiltrering 2,5 mg/12 timer.

3. Apixaban er et effektivt oralt antikoagulant til patienter i vores omgivelser med kronisk nyresygdom (der behandles med hæmodiafiltration eller hæmodialyse) og nonvalvulær atrieflimren:

   1. Plasmakoncentrationer af apixaban er stabile hos patienter i vores omgivelser med kronisk nyresygdom (som gennemgår hæmodiafiltration eller hæmodialyse) og ikke-valvulær atrieflimren.
   2. Anti-Faktor Xa-aktiviteten af ​​apixaban påvirkes ikke hos patienter i vores omgivelser med kronisk nyresygdom (der behandles med hæmodiafiltration eller hæmodialyse) og ikke-valvulær atrieflimren.