Estudio de apixaban en pacientes que reciben hemodiafiltración (HEMOCIONA)

7.1 ESTADO ACTUAL DEL CONOCIMIENTO CIENTÍFICO-TÉCNICO A pesar de los avances tecnológicos, las enfermedades cardiovasculares siguen siendo la causa más frecuente de muerte en pacientes en hemodiálisis (HD). La mayor prevalencia de diabetes, anemia, hiperparatiroidismo e hipertensión en la población con enfermedad renal crónica (ERC) favorece la aparición de lesiones estructurales cardíacas. Además, la hipervolemia y las anomalías hidroelectrolíticas aumentan el riesgo de arritmias. De hecho, la incidencia anual de fibrilación auricular (FA) en la población en hemodiálisis es 15 veces mayor que la de la población general de la misma edad y el riesgo de presentar una complicación tromboembólica aumenta 5 veces.

Reducir de forma segura el riesgo de tromboembolismo en pacientes con FA y ERC es una necesidad médica no cubierta. Los estudios prospectivos realizados en pacientes con FA han sido excluidos sistemáticamente en pacientes con una Tasa de Filtración Glomerular (TFG) <30 ml/min. Es importante destacar que los pacientes con ERC presentan alteraciones en la hemostasia que predisponen a sufrir hemorragias (reducción de gránulos alfa en plaquetas, reducción de moléculas de adhesión endotelial) y trombosis (aumento de fibrinógeno). Esto hace imposible extrapolar datos de la población con función renal normal.

El tratamiento anticoagulante oral con cumarínicos como la warfarina, fármacos que actúan como antagonistas de la vitamina K (AVK), ha demostrado ser eficaz para reducir el riesgo de ictus y mortalidad. Sin embargo, estos fármacos no están exentos de complicaciones mayores ya que resulta difícil mantener un índice terapéutico (INR) estable. Esto conduce frecuentemente a la aparición de hemorragias (el riesgo es 2 veces mayor que en pacientes en HD sin tratamiento anticoagulante) debido a su reducido margen terapéutico y a las numerosas interacciones con fármacos y alimentos, lo que dificulta la predicción de la farmacocinética de estos fármacos. El uso de anticoagulantes en pacientes con FA y en HD es un tema controvertido. Por ejemplo, las directrices Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) no recomiendan su uso, mientras que las directrices del American College of Cardiology (ACC)/American Heart Association (AHA)/Heart Rhythm Society 2014 sí recomiendan su uso. Un metaanálisis reciente, que incluyó 7 estudios, concluyó que la warfarina no reduce el número de accidentes cerebrovasculares y, además, se asocia con un mayor número de hemorragias. En resumen, no hay suficiente evidencia de alta calidad para recomendar warfarina para la prevención del accidente cerebrovascular en pacientes en hemodiálisis con FA. Además, las AVK favorecen las calcificaciones vasculares y se han relacionado con lesiones de calcifilaxis, patologías asociadas a la ERC.

7.2. Nuevos anticoagulantes orales. Apixaban Actualmente se encuentran disponibles nuevos anticoagulantes orales (ACOD), como los inhibidores directos de la trombina (dabigatrán) y el factor X activado (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Estos fármacos han demostrado su eficacia clínica en pacientes con TFG > 25 ml/min. Los ACOD ofrecen la ventaja de que no es necesario controlar sus niveles plasmáticos. Es importante destacar que la administración de dabigatrán y rivaroxabán en pacientes en hemodiálisis se ha asociado con un mayor riesgo de hemorragia y muerte en comparación con la warfarina. Por el contrario, apixaban, a priori, sería el anticoagulante oral de elección en pacientes en hemodiálisis.

Apixaban es un inhibidor directo, selectivo y reversible del factor Xa de la coagulación (FXa) que está aprobado para reducir el riesgo de accidente cerebrovascular y embolia sistémica en pacientes con FA de origen no valvular sin aumentar el riesgo de hemorragia. Apixabán tiene una rápida absorción, una vida media de 12 h, se metaboliza por el citocromo P450 y el 25% se elimina por vía renal (el resto se elimina por vía digestiva).

Los estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos de apixaban en pacientes con enfermedad renal crónica grave (CrCr= 15 ml/min) y en hemodiálisis observaron un aumento en la exposición (el área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo fue del 44 % y 36 % respectivamente). Esta mayor exposición se correlaciona directamente con una mayor actividad anti-Factor Xa. Sin embargo, no se observaron cambios en términos de t1/2 (12 horas), concentración máxima (Cmax) o presencia de efectos adversos. En una sesión de hemodiálisis convencional estándar, la exposición a apixaban se reduce en un 14%. Un estudio posterior observó la tendencia a la estabilidad de los niveles de apixaban tras la administración de una dosis reducida de apixaban 2,5 mg/12 h durante una semana de forma sostenida, por lo que se ha sugerido que se puede utilizar en HD sin necesidad de modificar la dosis. Hay que tener en cuenta que todos los estudios que han analizado el comportamiento de apixabán en HD se han realizado en población afroamericana de Estados Unidos, donde se recomienda el uso de técnicas convectivas (HDF) que permiten una mayor eliminación de medias y altas peso molecular y que puede modificar el comportamiento de fármacos con fuerte unión a proteínas plasmáticas. Apixabán podría verse afectado por este fenómeno al ser un fármaco con fuerte unión a proteínas (UPP 86%). En Cataluña el 65% de los pacientes están en tratamiento sustitutivo renal con HDF.

Según la ficha técnica (Apartado 5.2. Propiedades farmacocinéticas), en pacientes con insuficiencia renal: "la insuficiencia renal no tuvo ningún efecto manifiesto sobre la relación entre la concentración plasmática y la actividad anti-Factor Xa de apixaban", y en pacientes con enfermedad renal terminal: "el Área bajo la Curva (AUC ) de apixaban aumentó en un 36% en comparación con el observado en sujetos con función renal normal, cuando se administró una dosis única de 5 mg de apixaban inmediatamente después de la hemodiálisis. La hemodiálisis, iniciada 2 horas después de la administración de una dosis única de 5 mg de apixaban, disminuyó el AUC en un 14 % en estos sujetos con ERC, lo que corresponde a un aclaramiento de apixaban de 18 ml/min durante la hemodiálisis. Por lo tanto, es poco probable que la hemodiálisis sea una medida eficaz para controlar la sobredosis de apixaban". Apixaban parece ser un anticoagulante seguro en pacientes en hemodiálisis. Cabe destacar que este estudio se realizó en población afroamericana (87,5%), por lo que desconocemos si estos datos podrían extrapolarse a la población española. Apixaban se comercializó en mayo de 2011 y está indicado para "la prevención del accidente cerebrovascular y la embolia sistémica en pacientes adultos con fibrilación auricular no valvular (FANV) con uno o más factores de riesgo como accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio (AIT) previo); edad ≥75 años ; hipertensión; diabetes mellitus; insuficiencia cardíaca sintomática (escala NYHA: ≥2). Sin embargo, no hay información sobre la modificación de su eficacia con el tipo de técnica de hemodiálisis, y por tanto si podría utilizarse en la práctica clínica en pacientes en hemodiálisis.

7.3. Hipótesis de trabajo

1. Apixabán es un anticoagulante oral seguro en pacientes de nuestro medio con enfermedad renal crónica (en hemodiafiltración o hemodiálisis) y fibrilación auricular no valvular.
2. Considerando que la disfunción renal grave aumenta el AUC de apixaban en un 36% y el tratamiento con hemodiálisis solo disminuye la exposición al fármaco en un 14%, la dosis recomendada de apixaban para pacientes en hemodiálisis o hemodiafiltración es de 2,5 mg/12h.

3. Apixabán es un anticoagulante oral eficaz en pacientes de nuestro medio con enfermedad renal crónica (en tratamiento con hemodiafiltración o hemodiálisis) y fibrilación auricular no valvular:

   1. Las concentraciones plasmáticas de apixaban son estables en pacientes de nuestro medio con enfermedad renal crónica (en hemodiafiltración o hemodiálisis) y fibrilación auricular no valvular.
   2. La actividad anti-Factor Xa de apixaban no se ve afectada en pacientes de nuestro medio con enfermedad renal crónica (en tratamiento con hemodiafiltración o hemodiálisis) y fibrilación auricular no valvular.