Badanie apiksabanu u pacjentów poddawanych hemodiafiltracji (HEMOCIONA)

7.1 AKTUALNY STAN WIEDZY NAUKOWO-TECHNICZNEJ Pomimo postępu technologicznego, choroby układu krążenia pozostają najczęstszą przyczyną zgonów pacjentów poddawanych hemodializie (HD). Większa częstość występowania cukrzycy, anemii, nadczynności przytarczyc i nadciśnienia tętniczego w populacji chorych na przewlekłą chorobę nerek (CKD) sprzyja pojawianiu się zmian strukturalnych w sercu. Ponadto hiperwolemia i zaburzenia hydroelektrolityczne zwiększają ryzyko arytmii. W rzeczywistości roczna częstość występowania migotania przedsionków (AF) w populacji poddawanej hemodializie jest 15 razy większa niż w populacji ogólnej w tym samym wieku, a ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych wzrasta 5-krotnie.

Bezpieczne zmniejszenie ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów z AF i przewlekłą chorobą nerek jest niezaspokojoną potrzebą medyczną. Z badań prospektywnych prowadzonych u pacjentów z AF systematycznie wykluczano pacjentów ze współczynnikiem filtracji kłębuszkowej (GFR) <30 ml/min. Co ważne, u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek występują zaburzenia hemostazy, które predysponują do krwawień (zmniejszenie liczby ziaren alfa w płytkach krwi, zmniejszenie cząsteczek adhezji śródbłonka) i zakrzepicy (zwiększenie poziomu fibrynogenu). Uniemożliwia to ekstrapolację danych z populacji z prawidłową czynnością nerek.

Wykazano, że doustne leczenie przeciwzakrzepowe za pomocą kumaryn, takich jak warfaryna, leków działających jako antagoniści witaminy K (AVK), skutecznie zmniejsza ryzyko udaru i śmiertelności. Jednak leki te nie są wolne od poważnych powikłań, ponieważ trudno jest utrzymać stabilny wskaźnik terapeutyczny (INR). Prowadzi to często do pojawienia się krwotoków (ryzyko jest 2 razy większe niż u chorych na HD nieleczonych przeciwzakrzepowo) ze względu na zmniejszony margines terapeutyczny oraz liczne interakcje z lekami i żywnością, co utrudnia przewidywanie farmakokinetyki tych leków. Stosowanie leków przeciwzakrzepowych u pacjentów z AF i HD jest tematem kontrowersyjnym. Na przykład wytyczne Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) nie zalecają jego stosowania, podczas gdy wytyczne American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 zalecają jego stosowanie. Z niedawnej metaanalizy obejmującej 7 badań wynika, że ​​warfaryna nie zmniejsza liczby udarów, a ponadto wiąże się z większą liczbą krwotoków. Podsumowując, nie ma wystarczających dowodów wysokiej jakości, aby zalecać warfarynę w profilaktyce udaru u pacjentów poddawanych hemodializie z AF. Ponadto AVK sprzyjają zwapnieniom naczyń i są powiązane ze zmianami wapniowymi, czyli patologiami związanymi z PChN.

7.2. Nowe doustne antykoagulanty. Apiksaban Obecnie dostępne są nowe doustne leki przeciwzakrzepowe (DOAC), takie jak bezpośrednie inhibitory trombiny (dabigatran) i aktywowanego czynnika X (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban). Leki te wykazały swoją skuteczność kliniczną u pacjentów z GFR > 25 ml/min. DOAC mają tę zaletę, że monitorowanie ich poziomów w osoczu nie jest konieczne. Co ważne, podawanie dabigatranu i rywaroksabanu pacjentom poddawanym hemodializie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawień i zgonu w porównaniu z warfaryną. Natomiast apiksaban byłby a priori doustnym lekiem przeciwzakrzepowym z wyboru u pacjentów poddawanych hemodializie.

Apiksaban jest bezpośrednim, selektywnym i odwracalnym inhibitorem czynnika krzepnięcia Xa (FXa), zatwierdzonym do stosowania w celu zmniejszania ryzyka udaru mózgu i zatorowości systemowej u pacjentów z AF pochodzenia innego niż zastawkowe, bez zwiększania ryzyka krwawienia. Apiksaban szybko się wchłania, okres półtrwania wynosi 12 h, jest metabolizowany przez cytochrom P450, a 25% jest wydalane przez nerki (reszta przez przewód pokarmowy).

W badaniach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych apiksabanu u pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą nerek (CrCr= 15 ml/min) i poddawanych hemodializie zaobserwowano zwiększenie ekspozycji (pole pod krzywą stężenia w osoczu w funkcji czasu wynosiło odpowiednio 44% i 36%). Ta zwiększona ekspozycja jest bezpośrednio skorelowana ze zwiększoną aktywnością przeciwko czynnikowi Xa. Nie zaobserwowano jednak żadnych zmian w zakresie t1/2 (12 godzin), maksymalnego stężenia (Cmax) ani występowania działań niepożądanych. Podczas standardowej konwencjonalnej sesji hemodializy narażenie na apiksaban zmniejsza się o 14%. W kolejnym badaniu zaobserwowano tendencję do stabilizacji stężeń apiksabanu po podawaniu przez tydzień zmniejszonej dawki apiksabanu 2,5 mg/12h w sposób ciągły, dlatego zasugerowano, że może on być stosowany w HD bez konieczności modyfikacji dawkowania. dawka. Należy mieć na uwadze, że wszystkie badania analizujące zachowanie apiksabanu w HD przeprowadzono w populacji Afroamerykanów w Stanach Zjednoczonych, gdzie zastosowanie technik konwekcyjnych (HDF) pozwalających na większą eliminację średnich i wysokich masie cząsteczkowej i mogą modyfikować zachowanie leków silnie wiążących się z białkami osocza. Zjawisko to może mieć wpływ na apiksaban, ponieważ jest to lek silnie wiążący się z białkami (UPP 86%). W Katalonii 65% pacjentów stosuje terapię nerkozastępczą HDF.

Zgodnie z kartą techniczną (rozdział 5.2. właściwości farmakokinetyczne), u pacjentów z niewydolnością nerek: „niewydolność nerek nie miała wyraźnego wpływu na związek pomiędzy stężeniem w osoczu a aktywnością apiksabanu przeciwko czynnikowi Xa”, a u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek: „obszar pod krzywą (AUC ) apiksabanu zwiększyło się o 36% w porównaniu z obserwowanym u osób z prawidłową czynnością nerek, gdy bezpośrednio po hemodializie podano pojedynczą dawkę 5 mg apiksabanu. Hemodializa rozpoczęta 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 5 mg apiksabanu zmniejszyła AUC o 14% u tych pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, co odpowiada klirensowi apiksabanu wynoszącemu 18 ml/min podczas hemodializy. Dlatego jest mało prawdopodobne, aby hemodializa była skuteczną metodą leczenia przedawkowania apiksabanu”. Apiksaban wydaje się być bezpiecznym antykoagulantem u pacjentów poddawanych hemodializie. Należy zaznaczyć, że badanie to przeprowadzono na populacji Afroamerykanów (87,5%), dlatego nie wiemy, czy dane te można ekstrapolować na populację Hiszpanii. Apiksaban został wprowadzony do obrotu w maju 2011 r. i jest wskazany w „profilaktyce udaru mózgu i zatorowości systemowej u dorosłych pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków (NVAF) z jednym lub większą liczbą czynników ryzyka, takich jak udar lub przebyty przemijający napad niedokrwienny (TIA); wiek ≥75 lat nadciśnienie tętnicze cukrzyca objawowa niewydolność serca (skala NYHA: ≥2). Brak jest jednak informacji na temat modyfikacji jego skuteczności w zależności od rodzaju techniki hemodializy, a co za tym idzie, czy mogłaby być stosowana w praktyce klinicznej u pacjentów poddawanych hemodializie.

7.3. Hipoteza pracy

1. Apiksaban jest bezpiecznym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (poddawanych hemodiafiltracji lub hemodializie) i niezastawkowym migotaniem przedsionków.
2. Biorąc pod uwagę, że ciężka dysfunkcja nerek zwiększa AUC apiksabanu o 36%, a leczenie hemodializą zmniejsza ekspozycję na lek jedynie o 14%, zalecana dawka apiksabanu u pacjentów poddawanych hemodializie lub hemodiafiltracji wynosi 2,5 mg/12h.

3. Apiksaban jest skutecznym doustnym lekiem przeciwzakrzepowym u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (leczonych za pomocą hemodiafiltracji lub hemodializy) i niezastawkowym migotaniem przedsionków:

   1. Stężenia apiksabanu w osoczu są stabilne u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (poddawanych hemodiafiltracji lub hemodializie) i niezastawkowym migotaniem przedsionków.
   2. Aktywność apiksabanu przeciwko czynnikowi Xa nie ulega zmianie u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek (leczonych za pomocą hemodiafiltracji lub hemodializy) i niezastawkowego migotania przedsionków.