Studie apixabanu u pacientů, kteří dostávají hemodiafiltraci (HEMOCIONA)

7.1 SOUČASNÝ STAV VĚDECKOTECHNICKÝCH ZNALOSTÍ I přes technologický pokrok zůstává kardiovaskulární onemocnění nejčastější příčinou úmrtí hemodialyzovaných (HD) pacientů. Vyšší prevalence diabetu, anémie, hyperparatyreózy a hypertenze v populaci s chronickým onemocněním ledvin (CKD) podporuje vznik srdečních strukturálních lézí. Kromě toho hypervolémie a hydroelektrolytické abnormality zvyšují riziko arytmií. Ve skutečnosti je roční výskyt fibrilace síní (FS) v hemodialyzované populaci 15krát vyšší než u běžné populace stejného věku a riziko tromboembolické komplikace je 5násobné.

Bezpečné snížení rizika tromboembolie u pacientů s FS a CKD je nenaplněnou lékařskou potřebou. Prospektivní studie provedené u pacientů s FS byly systematicky vyloučeny u pacientů s glomerulární filtrací (GFR) <30 ml/min. Důležité je, že pacienti s CKD mají změny hemostázy, které pacienty predisponují ke krvácení (snížení alfa granulí v krevních destičkách, snížení adhezivních molekul endotelu) a trombóze (zvýšený fibrinogen). To znemožňuje extrapolaci údajů z populace s normální funkcí ledvin.

Bylo prokázáno, že perorální antikoagulační léčba kumariniky, jako je warfarin, léky působící jako antagonisté vitaminu K (AVK), je účinná při snižování rizika mrtvice a mortality. Tyto léky však nejsou osvobozeny od velkých komplikací, protože je obtížné udržet stabilní terapeutický index (INR). To často vede ke vzniku krvácení (riziko je 2x vyšší než u HD pacientů bez antikoagulační léčby) v důsledku sníženého terapeutického rozpětí a četných interakcí s léky a potravinami, což ztěžuje predikci farmakokinetiky těchto léků. Použití antikoagulancií u pacientů s FS a HD je kontroverzním tématem. Například pokyny pro onemocnění ledvin: Zlepšení globálních výsledků (KDIGO2012) nedoporučují jeho použití, zatímco pokyny American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 jeho použití doporučují. Nedávná metaanalýza, která zahrnovala 7 studií, dospěla k závěru, že warfarin nesnižuje počet mozkových příhod a navíc je spojen s větším počtem krvácení. Souhrnně lze konstatovat, že neexistuje dostatek kvalitních důkazů pro doporučení warfarinu jako prevence iktu u pacientů na hemodialýze s FS. Kromě toho AVK upřednostňují vaskulární kalcifikace a souvisí s lézemi kalcifylaxe, patologiemi spojenými s CKD.

7.2. Nové perorální antikoagulancia. Apixaban V současné době jsou k dispozici nová perorální antikoagulancia (DOAC), jako jsou přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a aktivovaný faktor X (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Tyto léky prokázaly svou klinickou účinnost u pacientů s GFR > 25 ml/min. DOAC nabízejí tu výhodu, že není nutné monitorování jejich plazmatických hladin. Důležité je, že podávání dabigatranu a rivaroxabanu u hemodialyzovaných pacientů bylo ve srovnání s warfarinem spojeno se zvýšeným rizikem krvácení a úmrtí. Naproti tomu apixaban by byl a priori perorálním antikoagulantem volby u hemodialyzovaných pacientů.

Apixaban je přímý, selektivní a reverzibilní inhibitor koagulačního faktoru Xa (FXa), který je schválen ke snížení rizika cévní mozkové příhody a systémové embolie u pacientů s FS nevalvulárního původu bez zvýšení rizika krvácení. Apixaban má rychlou absorpci, poločas 12 h, je metabolizován cytochromem P450 a 25 % je eliminováno ledvinami (zbytek je eliminován trávicím traktem).

Farmakokinetické a farmakodynamické studie apixabanu u pacientů se závažným chronickým onemocněním ledvin (CrCr= 15 ml/min) a při hemodialýze pozorovaly zvýšení expozice (plocha pod křivkou plazmatické koncentrace vs. čas byla 44 %, resp. 36 %). Tato zvýšená expozice přímo koreluje se zvýšenou aktivitou anti-faktoru Xa. Nebyly však pozorovány žádné změny, pokud jde o t1/2 (12 hodin), maximální koncentraci (Cmax) nebo přítomnost nežádoucích účinků. Při standardní konvenční hemodialýze je expozice apixabanu snížena o 14 %. Následná studie pozorovala trend ke stabilitě hladin apixabanu po podávání snížené dávky apixabanu 2,5 mg/12h po dobu jednoho týdne trvalým způsobem, proto bylo navrženo, že může být použit u HD bez nutnosti úpravy dávka. Je třeba mít na paměti, že všechny studie, které analyzovaly chování apixabanu u HD, byly provedeny na afroamerické populaci Spojených států, kde bylo použito konvekčních technik (HDF), které umožňují větší eliminaci středních a vysokých molekulovou hmotností a které mohou modifikovat chování léků se silnou vazbou na plazmatické proteiny. Apixaban může být tímto jevem ovlivněn, protože se jedná o lék se silnou vazbou na proteiny (UPP 86 %). V Katalánsku je 65 % pacientů na renální substituční terapii s HDF.

Podle technického listu (oddíl 5.2. Farmakokinetické vlastnosti), u pacientů s renální insuficiencí: „renální insuficience neměla žádný zjevný vliv na vztah mezi plazmatickou koncentrací a anti-faktor Xa aktivitou apixabanu“ a u pacientů s terminálním onemocněním ledvin: „Area under the Curve (AUC ) apixabanu se zvýšil o 36 % ve srovnání s tím, který byl pozorován u subjektů s normální funkcí ledvin, když byla ihned po hemodialýze podána jednorázová dávka 5 mg apixabanu. Hemodialýza, zahájená 2 hodiny po podání jedné dávky 5 mg apixabanu, snížila AUC o 14 % u těchto subjektů s CKD, což odpovídá clearance apixabanu 18 ml/min během hemodialýzy. Proto je nepravděpodobné, že by hemodialýza byla účinným opatřením pro zvládnutí předávkování apixabanem.“ Apixaban se zdá být bezpečným antikoagulantem u hemodialyzovaných pacientů. Je třeba poznamenat, že tato studie byla provedena na afroamerické populaci (87,5 %), takže nevíme, zda by bylo možné tyto údaje extrapolovat na španělskou populaci. Apixaban byl uveden na trh v květnu 2011 a je indikován k „prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) s jedním nebo více rizikovými faktory, jako je cévní mozková příhoda nebo předchozí tranzitorní ischemická ataka (TIA); věk ≥ 75 let hypertenze, diabetes mellitus, symptomatické srdeční selhání (škála NYHA: ≥2). Neexistují však informace o modifikaci jeho účinnosti s typem hemodialyzační techniky, a tedy o tom, zda by mohl být použit v klinické praxi u hemodialyzovaných pacientů.

7.3. Pracovní hypotéza

1. Apixaban je bezpečným perorálním antikoagulantem u pacientů v našem prostředí s chronickým onemocněním ledvin (procházející hemodiafiltrací nebo hemodialýzou) a nevalvulární fibrilací síní.
2. Vzhledem k tomu, že závažná renální dysfunkce zvyšuje AUC apixabanu o 36 % a hemodialýza snižuje expozici léku pouze o 14 %, je doporučená dávka apixabanu pro pacienty na hemodialýze nebo hemodiafiltraci 2,5 mg/12h.

3. Apixaban je účinným perorálním antikoagulantem u pacientů v našem prostředí s chronickým onemocněním ledvin (léčení hemodiafiltrací nebo hemodialýzou) a nevalvulární fibrilací síní:

   1. Plazmatické koncentrace apixabanu jsou stabilní u pacientů v našem prostředí s chronickým onemocněním ledvin (procházející hemodiafiltrací nebo hemodialýzou) a nevalvulární fibrilací síní.
   2. Aktivita apixabanu proti faktoru Xa není v našem prostředí ovlivněna u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (léčených hemodiafiltrací nebo hemodialýzou) a nevalvulární fibrilací síní.