Исследование апиксабана у пациентов, получающих гемодиафильтрацию (HEMOCIONA)

7.1 СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ НАУЧНО-ТЕХНИЧЕСКИХ ЗНАНИЙ Несмотря на технологические достижения, сердечно-сосудистые заболевания остаются наиболее частой причиной смерти пациентов, находящихся на гемодиализе (ГД). Более высокая распространенность диабета, анемии, гиперпаратиреоза и артериальной гипертензии в популяции с хронической болезнью почек (ХБП) способствует появлению структурных поражений сердца. Кроме того, гиперволемия и гидроэлектролитические нарушения повышают риск развития аритмий. Фактически, годовая заболеваемость фибрилляцией предсердий (ФП) у пациентов, находящихся на гемодиализе, в 15 раз выше, чем в общей популяции того же возраста, а риск возникновения тромбоэмболических осложнений увеличивается в 5 раз.

Безопасное снижение риска тромбоэмболии у пациентов с ФП и ХБП является неудовлетворенной медицинской потребностью. Проспективные исследования, проведенные у пациентов с ФП, систематически исключались у пациентов со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин. Важно отметить, что у пациентов с ХБП наблюдаются изменения гемостаза, предрасполагающие пациентов к кровотечениям (уменьшение альфа-гранул в тромбоцитах, уменьшение молекул эндотелиальной адгезии) и тромбообразованию (повышение фибриногена). Это делает невозможным экстраполяцию данных среди населения с нормальной функцией почек.

Было показано, что пероральное лечение антикоагулянтами с использованием кумаринов, таких как варфарин, препараты, действующие как антагонисты витамина К (АВК), эффективно снижают риск инсульта и смертности. Однако эти препараты не исключают серьезных осложнений, поскольку трудно поддерживать стабильный терапевтический индекс (МНО). Это часто приводит к появлению кровоизлияний (риск в 2 раза выше, чем у больных ГБ без лечения антикоагулянтами) из-за снижения терапевтического запаса и многочисленных взаимодействий с лекарственными средствами и пищевыми продуктами, что затрудняет прогнозирование фармакокинетики этих препаратов. Применение антикоагулянтов у пациентов с ФП и ГБ является дискуссионной темой. Например, рекомендации «Заболевания почек: улучшение глобальных результатов» (KDIGO2012) не рекомендуют его использование, тогда как рекомендации Американского колледжа кардиологов (ACC) / Американской кардиологической ассоциации (AHA) / Общества сердечного ритма 2014 года рекомендуют его использовать. Недавний метаанализ, включивший 7 исследований, пришел к выводу, что варфарин не снижает количество инсультов и, кроме того, связан с большим количеством кровоизлияний. Таким образом, нет достаточных доказательств высокого качества, чтобы рекомендовать варфарин для профилактики инсульта у пациентов с ФП, находящихся на гемодиализе. Кроме того, АВК способствуют кальцификации сосудов и связаны с поражениями кальцифилаксии и патологиями, связанными с ХБП.

7.2. Новые пероральные антикоагулянты. Апиксабан В настоящее время доступны новые пероральные антикоагулянты (ПОАК), такие как прямые ингибиторы тромбина (дабигатран) и активированного фактора X (ривароксабан, апиксабан, эдоксабан). Эти препараты продемонстрировали свою клиническую эффективность у пациентов с СКФ > 25 мл/мин. Преимущество ПОАК заключается в том, что нет необходимости контролировать их уровень в плазме. Важно отметить, что назначение дабигатрана и ривароксабана пациентам, находящимся на гемодиализе, было связано с повышенным риском кровотечения и смерти по сравнению с варфарином. Напротив, апиксабан априори будет пероральным антикоагулянтом выбора у пациентов, находящихся на гемодиализе.

Апиксабан — прямой, селективный и обратимый ингибитор фактора свертывания крови Ха (FXa), одобренный для снижения риска инсульта и системной эмболии у пациентов с ФП неклапанного происхождения без увеличения риска кровотечения. Апиксабан обладает быстрой абсорбцией, периодом полувыведения 12 ч, метаболизируется цитохромом Р450 и 25% выводится почками (остальная часть выводится через пищеварительный тракт).

В фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях апиксабана у пациентов с тяжелой хронической болезнью почек (CrCr=15 мл/мин) и на гемодиализе наблюдалось увеличение экспозиции (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени составила 44% и 36% соответственно). Это повышенное воздействие напрямую коррелирует с повышенной активностью анти-фактора Ха. Однако никаких изменений в отношении t1/2 (12 часов), максимальной концентрации (Cmax) или наличия побочных эффектов не наблюдалось. При стандартном сеансе традиционного гемодиализа воздействие апиксабана снижается на 14%. В последующем исследовании наблюдалась тенденция к стабилизации уровней апиксабана после длительного приема пониженной дозы апиксабана 2,5 мг/12 часов в течение недели, поэтому было высказано предположение, что его можно использовать при ГБ без необходимости изменения режима лечения. доза. Следует иметь в виду, что все исследования, анализировавшие поведение апиксабана при ГБ, были проведены среди афроамериканского населения США, где применение конвективных методик (ГДФ), позволяющих в большей степени устранить среднюю и высокую степень молекулярную массу и которые могут изменять поведение лекарств, прочно связывающихся с белками плазмы. Это явление может повлиять на апиксабан, поскольку он является препаратом с сильным связыванием с белками (UPP 86%). В Каталонии 65% пациентов получают заместительную почечную терапию ГДФ.

Согласно техническому паспорту (раздел 5.2. Фармакокинетические свойства), у пациентов с почечной недостаточностью: «почечная недостаточность не оказала явного влияния на взаимосвязь между концентрацией в плазме и активностью апиксабана против фактора Ха», и у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности: «Площадь под кривой (AUC) ) апиксабана увеличивалась на 36% по сравнению с таковой, наблюдаемой у субъектов с нормальной функцией почек, когда однократная доза апиксабана 5 мг вводилась сразу после гемодиализа. Гемодиализ, начатый через 2 часа после приема однократной дозы апиксабана 5 мг, снизил AUC на 14% у этих пациентов с ХБП, что соответствует клиренсу апиксабана 18 мл/мин во время гемодиализа. Таким образом, гемодиализ вряд ли будет эффективной мерой борьбы с передозировкой апиксабана». Апиксабан является безопасным антикоагулянтом у пациентов, находящихся на гемодиализе. Следует отметить, что это исследование проводилось среди афроамериканцев (87,5%), поэтому мы не знаем, можно ли экстраполировать эти данные на население Испании. Апиксабан поступил в продажу в мае 2011 года и показан для «профилактики инсульта и системной эмболии у взрослых пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий (НВАФ) с одним или несколькими факторами риска, такими как инсульт или предшествующая транзиторная ишемическая атака (ТИА); возраст ≥75 лет». ; гипертония; сахарный диабет; симптоматическая сердечная недостаточность (шкала NYHA: ≥2). Однако нет информации об изменении его эффективности в зависимости от типа метода гемодиализа и, следовательно, о возможности его использования в клинической практике у пациентов, находящихся на гемодиализе.

7.3. Рабочая гипотеза

1. Апиксабан является безопасным пероральным антикоагулянтом у пациентов с хронической болезнью почек (проходящих гемодиафильтрацию или гемодиализ) и неклапанной фибрилляцией предсердий.
2. Учитывая, что тяжелая почечная дисфункция увеличивает AUC апиксабана на 36%, а лечение гемодиализом снижает воздействие препарата только на 14%, рекомендуемая доза апиксабана для пациентов, находящихся на гемодиализе или гемодиафильтрации, составляет 2,5 мг/12 часов.

3. Апиксабан является эффективным пероральным антикоагулянтом у пациентов с хронической болезнью почек (леченных гемодиафильтрацией или гемодиализом) и неклапанной фибрилляцией предсердий:

   1. Концентрация апиксабана в плазме стабильна у наших пациентов с хронической болезнью почек (проходящих гемодиафильтрацию или гемодиализ) и неклапанной фибрилляцией предсердий.
   2. Антифактор Ха-активность апиксабана не изменяется у пациентов в наших условиях с хронической болезнью почек (леченных гемодиафильтрацией или гемодиализом) и неклапанной фибрилляцией предсердий.