Estudo de Apixabana em Pacientes Recebendo Hemodiafiltração (HEMOCIONA)

7.1 ESTADO ATUAL DO CONHECIMENTO CIENTÍFICO-TÉCNICO Apesar dos avanços tecnológicos, as doenças cardiovasculares continuam a ser a causa mais frequente de morte em pacientes em hemodiálise (HD). A maior prevalência de diabetes, anemia, hiperparatireoidismo e hipertensão na população com doença renal crônica (DRC) favorece o aparecimento de lesões estruturais cardíacas. Além disso, a hipervolemia e as anormalidades hidroeletrolíticas aumentam o risco de arritmias. De facto, a incidência anual de fibrilhação auricular (FA) na população em hemodiálise é 15 vezes superior à da população geral da mesma idade e o risco de apresentar uma complicação tromboembólica aumenta 5 vezes.

Reduzir com segurança o risco de tromboembolismo em pacientes com FA e DRC é uma necessidade médica não atendida. Estudos prospectivos realizados em pacientes com FA foram sistematicamente excluídos em pacientes com Taxa de Filtração Glomerular (TFG) <30 ml/min. É importante ressaltar que pacientes com DRC apresentam alterações na hemostasia que predispõem ao sangramento (redução dos grânulos alfa nas plaquetas, redução das moléculas de adesão endotelial) e à trombose (aumento do fibrinogênio). Isto torna impossível extrapolar dados da população com função renal normal.

O tratamento anticoagulante oral com cumarínicos como a varfarina, medicamentos que atuam como antagonistas da vitamina K (AVK), demonstrou ser eficaz na redução do risco de acidente vascular cerebral e mortalidade. Entretanto, esses medicamentos não estão isentos de complicações maiores, uma vez que é difícil manter um índice terapêutico (INR) estável. Isto leva frequentemente ao aparecimento de hemorragias (o risco é 2 vezes superior ao dos doentes em HD sem tratamento anticoagulante) devido à sua margem terapêutica reduzida e às inúmeras interações com medicamentos e alimentos, o que dificulta a previsão da farmacocinética destes medicamentos. O uso de anticoagulantes em pacientes com FA e em HD é um tema controverso. Por exemplo, as diretrizes Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) não recomendam seu uso, enquanto as diretrizes American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 recomendam seu uso. Uma metanálise recente, que incluiu 7 estudos, concluiu que a varfarina não reduz o número de AVC e, além disso, foi associada a um maior número de hemorragias. Em resumo, não há evidências suficientes de alta qualidade para recomendar a varfarina para prevenção de AVC em pacientes em hemodiálise com FA. Além disso, as AVKs favorecem calcificações vasculares e têm sido relacionadas a lesões de calcifilaxia, patologias associadas à DRC.

7.2. Novos anticoagulantes orais. Apixabana Estão atualmente disponíveis novos anticoagulantes orais (DOACs), como inibidores diretos da trombina (dabigatrana) e fator X ativado (rivaroxabana, apixabana, edoxabana). Esses medicamentos demonstraram sua eficácia clínica em pacientes com TFG > 25 mL/min. Os DOACs oferecem a vantagem de não ser necessária a monitorização dos seus níveis plasmáticos. É importante ressaltar que a administração de dabigatrana e rivaroxabana em pacientes em hemodiálise tem sido associada a um risco aumentado de sangramento e morte em comparação com a varfarina. Em contrapartida, a apixabana, a priori, seria o anticoagulante oral de escolha em pacientes em hemodiálise.

Apixabana é um inibidor direto, seletivo e reversível do Fator Xa da coagulação (FXa) aprovado para reduzir o risco de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com FA de origem não valvar, sem aumentar o risco de sangramento. A apixabana tem rápida absorção, meia-vida de 12 horas, é metabolizada pelo citocromo P450 e 25% é eliminado pelos rins (o restante é eliminado pelo trato digestivo).

Estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos de apixabana em pacientes com doença renal crônica grave (CrCr= 15 mL/min) e em hemodiálise observaram aumento na exposição (área sob a curva de concentração plasmática vs. tempo foi de 44% e 36% respectivamente). Este aumento da exposição está diretamente correlacionado com o aumento da atividade anti-fator Xa. Contudo, não foram observadas alterações em termos de t1/2 (12 horas), concentração máxima (Cmax) ou presença de efeitos adversos. Numa sessão de hemodiálise convencional padrão, a exposição ao apixabano diminui 14%. Um estudo subsequente observou a tendência de estabilidade dos níveis de apixabana após a administração de uma dose reduzida de apixabana 2,5mg/12h por uma semana de forma sustentada, portanto foi sugerido que possa ser utilizado em HD sem a necessidade de modificação do dose. Deve-se ter em mente que todos os estudos que analisaram o comportamento da apixabana na HD foram realizados na população afro-americana dos Estados Unidos, onde o uso de técnicas convectivas (HDF) que permitem maior eliminação de médio e alto peso molecular e que pode modificar o comportamento de fármacos com forte ligação às proteínas plasmáticas. A apixabana pode ser afetada por esse fenômeno por ser um medicamento com forte ligação às proteínas (UPP 86%). Na Catalunha, 65% dos pacientes estão em terapia renal substitutiva com HDF.

De acordo com a ficha técnica (Seção 5.2. Propriedades farmacocinéticas), em pacientes com insuficiência renal: "a insuficiência renal não teve efeito manifesto na relação entre a concentração plasmática e a atividade anti-fator Xa da apixabana", e em pacientes com doença renal em estágio terminal: "a área sob a curva (AUC ) de apixabana foi aumentada em 36% em comparação ao observado em indivíduos com função renal normal, quando uma dose única de 5 mg de apixabana foi administrada imediatamente após a hemodiálise. A hemodiálise, iniciada 2 horas após a administração de uma dose única de 5 mg de apixabana, diminuiu a AUC em 14% nesses indivíduos com DRC, correspondendo a uma depuração de apixabana de 18 mL/min durante a hemodiálise. Portanto, é improvável que a hemodiálise seja uma medida eficaz para controlar a overdose de apixabana”. A apixabana parece ser um anticoagulante seguro em pacientes em hemodiálise. Deve-se notar que este estudo foi realizado na população afro-americana (87,5%), portanto não sabemos se estes dados poderiam ser extrapolados para a população espanhola. A apixabana foi comercializada em maio de 2011 e é indicada para "prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes adultos com fibrilação atrial não valvar (FANV) com um ou mais fatores de risco, como acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT) prévio; idade ≥75 anos ; hipertensão; diabetes mellitus; insuficiência cardíaca sintomática (escala NYHA: ≥2). Porém, não há informações sobre a modificação de sua eficácia com o tipo de técnica de hemodiálise e, portanto, se poderia ser utilizado na prática clínica em pacientes em hemodiálise.

7.3. Hipótese de Trabalho

1. A apixabana é um anticoagulante oral seguro em pacientes do nosso meio com doença renal crônica (submetidos a hemodiafiltração ou hemodiálise) e fibrilação atrial não valvular.
2. Considerando que a disfunção renal grave aumenta a AUC da apixabana em 36% e o tratamento de hemodiálise apenas diminui a exposição ao medicamento em 14%, a dose recomendada de apixabana para pacientes em hemodiálise ou hemodiafiltração é de 2,5 mg/12h.

3. A apixabana é um anticoagulante oral eficaz em pacientes em nosso meio com doença renal crônica (em tratamento com hemodiafiltração ou hemodiálise) e fibrilação atrial não valvular:

   1. As concentrações plasmáticas de apixabana são estáveis ​​em pacientes em nosso meio com doença renal crônica (submetidos a hemodiafiltração ou hemodiálise) e fibrilação atrial não valvular.
   2. A atividade anti-fator Xa da apixabana não é afetada em pacientes em nosso meio com doença renal crônica (em tratamento com hemodiafiltração ou hemodiálise) e fibrilação atrial não valvular.