Studie zu Apixaban bei Patienten, die eine Hämodiafiltration erhalten (HEMOCIONA)

7.1 AKTUELLER STAND DER WISSENSCHAFTLICH-TECHNISCHEN ERKENNTNISSE Trotz technologischer Fortschritte bleiben Herz-Kreislauf-Erkrankungen die häufigste Todesursache bei Hämodialysepatienten (HD). Die höhere Prävalenz von Diabetes, Anämie, Hyperparathyreoidismus und Bluthochdruck in der Bevölkerung mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) begünstigt das Auftreten kardialer Strukturläsionen. Darüber hinaus erhöhen Hypervolämie und hydroelektrolytische Anomalien das Risiko von Herzrhythmusstörungen. Tatsächlich ist die jährliche Inzidenz von Vorhofflimmern (AF) in der Hämodialysepopulation 15-mal höher als in der gleichaltrigen Allgemeinbevölkerung und das Risiko einer thromboembolischen Komplikation um das Fünffache erhöht.

Die sichere Reduzierung des Thromboembolierisikos bei Patienten mit Vorhofflimmern und chronischer Nierenerkrankung ist ein ungedeckter medizinischer Bedarf. Prospektive Studien, die an Patienten mit Vorhofflimmern durchgeführt wurden, wurden bei Patienten mit einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) <30 ml/min systematisch ausgeschlossen. Wichtig ist, dass bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung Veränderungen in der Blutstillung auftreten, die die Patienten für Blutungen (Verringerung der Alpha-Granula in den Blutplättchen, Verringerung der endothelialen Adhäsionsmoleküle) und Thrombosen (erhöhtes Fibrinogen) prädisponieren. Dies macht es unmöglich, Daten aus der Bevölkerung mit normaler Nierenfunktion zu extrapolieren.

Eine orale gerinnungshemmende Behandlung mit Cumarinika wie Warfarin, Arzneimitteln, die als Vitamin-K-Antagonisten (AVK) wirken, hat sich als wirksam bei der Reduzierung des Schlaganfall- und Mortalitätsrisikos erwiesen. Allerdings sind diese Medikamente nicht von schwerwiegenden Komplikationen verschont, da es schwierig ist, einen stabilen therapeutischen Index (INR) aufrechtzuerhalten. Dies führt häufig zum Auftreten von Blutungen (das Risiko ist 2-mal höher als bei Huntington-Patienten ohne Behandlung mit Antikoagulanzien), da der therapeutische Spielraum verringert ist und es zahlreiche Wechselwirkungen mit Arzneimitteln und Nahrungsmitteln gibt, was es schwierig macht, die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel vorherzusagen. Der Einsatz von Antikoagulanzien bei Patienten mit Vorhofflimmern und bei der Huntington-Krankheit ist ein kontroverses Thema. Beispielsweise wird die Verwendung in den Richtlinien „Kidney Disease: Improving Global Outcomes“ (KDIGO2012) nicht empfohlen, während in den Richtlinien des American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 die Verwendung empfohlen wird. Eine aktuelle Metaanalyse, die sieben Studien umfasste, kam zu dem Schluss, dass Warfarin die Zahl der Schlaganfälle nicht reduziert und darüber hinaus mit einer größeren Zahl von Blutungen verbunden ist. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass es nicht genügend hochwertige Evidenz gibt, um Warfarin zur Schlaganfallprävention bei Hämodialysepatienten mit Vorhofflimmern zu empfehlen. Darüber hinaus begünstigen AVKs Gefäßverkalkungen und wurden mit Calciphylaxie-Läsionen, CKD-assoziierten Pathologien, in Verbindung gebracht.

7.2. Neue orale Antikoagulanzien. Apixaban Derzeit sind neue orale Antikoagulanzien (DOACs) verfügbar, beispielsweise direkte Inhibitoren von Thrombin (Dabigatran) und aktiviertem Faktor X (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban). Diese Medikamente haben ihre klinische Wirksamkeit bei Patienten mit einer GFR > 25 ml/min gezeigt. DOACs bieten den Vorteil, dass eine Überwachung ihrer Plasmaspiegel nicht erforderlich ist. Wichtig ist, dass die Verabreichung von Dabigatran und Rivaroxaban bei Hämodialysepatienten im Vergleich zu Warfarin mit einem erhöhten Blutungs- und Todesrisiko verbunden ist. Im Gegensatz dazu wäre Apixaban a priori das orale Antikoagulans der Wahl bei Hämodialysepatienten.

Apixaban ist ein direkter, selektiver und reversibler Hemmer des Gerinnungsfaktors Apixaban wird schnell resorbiert, hat eine Halbwertszeit von 12 Stunden, wird durch Cytochrom P450 metabolisiert und zu 25 % über die Nieren ausgeschieden (der Rest wird über den Verdauungstrakt ausgeschieden).

Pharmakokinetische und pharmakodynamische Studien zu Apixaban bei Patienten mit schwerer chronischer Nierenerkrankung (CrCr = 15 ml/min) und bei der Hämodialyse ergaben einen Anstieg der Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve betrug 44 % bzw. 36 %). Diese erhöhte Exposition steht in direktem Zusammenhang mit einer erhöhten Anti-Faktor-Xa-Aktivität. Es wurden jedoch keine Veränderungen in Bezug auf t1/2 (12 Stunden), maximale Konzentration (Cmax) oder das Vorhandensein von Nebenwirkungen beobachtet. Bei einer standardmäßigen konventionellen Hämodialysesitzung wird die Apixaban-Exposition um 14 % verringert. In einer nachfolgenden Studie wurde der Trend zur Stabilität der Apixaban-Spiegel nach der Verabreichung einer reduzierten Apixaban-Dosis von 2,5 mg/12 Stunden über eine Woche hinweg auf anhaltende Weise beobachtet. Daher wurde vorgeschlagen, dass es bei der Huntington-Krankheit ohne die Notwendigkeit einer Modifizierung eingesetzt werden kann Dosis. Es sollte berücksichtigt werden, dass alle Studien, die das Verhalten von Apixaban bei der Huntington-Krankheit analysiert haben, in der afroamerikanischen Bevölkerung der Vereinigten Staaten durchgeführt wurden, wo der Einsatz konvektiver Techniken (HDF) eine stärkere Eliminierung mittlerer und hoher Werte ermöglicht Molekulargewicht und kann das Verhalten von Arzneimitteln mit starker Bindung an Plasmaproteine ​​verändern. Apixaban könnte von diesem Phänomen betroffen sein, da es sich um ein Medikament mit starker Proteinbindung (UPP 86 %) handelt. In Katalonien erhalten 65 % der Patienten eine Nierenersatztherapie mit HDF.

Laut technischem Datenblatt (Abschnitt 5.2. Pharmakokinetische Eigenschaften), bei Patienten mit Niereninsuffizienz: „Niereninsuffizienz hatte keinen offensichtlichen Einfluss auf die Beziehung zwischen Plasmakonzentration und Anti-Faktor ) von Apixaban war um 36 % erhöht im Vergleich zu dem, was bei Probanden mit normaler Nierenfunktion beobachtet wurde, wenn eine Einzeldosis von 5 mg Apixaban unmittelbar nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Eine Hämodialyse, die 2 Stunden nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 5 mg Apixaban begonnen wurde, verringerte die AUC bei diesen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung um 14 %, was einer Apixaban-Clearance von 18 ml/min während der Hämodialyse entspricht. Daher ist die Hämodialyse wahrscheinlich keine wirksame Maßnahme zur Behandlung einer Apixaban-Überdosierung.“ Apixaban scheint bei Hämodialysepatienten ein sicheres Antikoagulans zu sein. Es ist zu beachten, dass diese Studie an der afroamerikanischen Bevölkerung (87,5 %) durchgeführt wurde, sodass wir nicht wissen, ob diese Daten auf die spanische Bevölkerung übertragen werden können. Apixaban wurde im Mai 2011 auf den Markt gebracht und ist für „die Prävention von Schlaganfällen und systemischen Embolien bei erwachsenen Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (NVAF) mit einem oder mehreren Risikofaktoren wie Schlaganfall oder früherer transitorischer ischämischer Attacke (TIA) im Alter ≥ 75 Jahre“ indiziert ; Bluthochdruck; mellitus Diabetes; symptomatische Herzinsuffizienz (NYHA-Skala: ≥2). Es liegen jedoch keine Informationen darüber vor, wie sich seine Wirksamkeit durch die Art der Hämodialysetechnik verändert und ob es daher in der klinischen Praxis bei Hämodialysepatienten eingesetzt werden könnte.

7.3. Arbeitshypothese

1. Apixaban ist ein sicheres orales Antikoagulans für Patienten in unserem Umfeld mit chronischer Nierenerkrankung (die sich einer Hämodiafiltration oder Hämodialyse unterziehen) und nichtvalvulärem Vorhofflimmern.
2. In Anbetracht der Tatsache, dass eine schwere Nierenfunktionsstörung die AUC von Apixaban um 36 % erhöht und die Hämodialysebehandlung die Exposition gegenüber dem Arzneimittel nur um 14 % verringert, beträgt die empfohlene Apixaban-Dosis für Patienten unter Hämodialyse oder Hämodiafiltration 2,5 mg/12 Stunden.

3. Apixaban ist ein wirksames orales Antikoagulans bei Patienten in unserem Umfeld mit chronischer Nierenerkrankung (die mit Hämodiafiltration oder Hämodialyse behandelt werden) und nichtvalvulärem Vorhofflimmern:

   1. Die Plasma-Apixaban-Konzentrationen sind bei Patienten in unserem Umfeld mit chronischer Nierenerkrankung (die sich einer Hämodiafiltration oder Hämodialyse unterziehen) und nichtvalvulärem Vorhofflimmern stabil.
   2. Die Anti-Faktor