Studio su Apixaban in pazienti sottoposti a emodiafiltrazione (HEMOCIONA)

7.1 STATO ATTUALE DELLE CONOSCENZE SCIENTIFICO-TECNICHE Nonostante i progressi tecnologici, le malattie cardiovascolari rimangono la causa di morte più frequente nei pazienti in emodialisi (HD). La maggiore prevalenza di diabete, anemia, iperparatiroidismo e ipertensione nella popolazione con malattia renale cronica (IRC) favorisce la comparsa di lesioni strutturali cardiache. Inoltre, l’ipervolemia e le anomalie idroelettrolitiche aumentano il rischio di aritmie. Infatti, l’incidenza annuale della fibrillazione atriale (FA) nella popolazione in emodialisi è 15 volte superiore rispetto alla popolazione generale della stessa età ed il rischio di presentare una complicanza tromboembolica è 5 volte maggiore.

Ridurre in modo sicuro il rischio di tromboembolia nei pazienti con fibrillazione atriale e insufficienza renale cronica è un’esigenza medica insoddisfatta. Studi prospettici condotti in pazienti con fibrillazione atriale sono stati sistematicamente esclusi nei pazienti con una velocità di filtrazione glomerulare (GFR) <30 ml/min. È importante sottolineare che i pazienti con insufficienza renale cronica presentano alterazioni dell'emostasi che li predispongono al sanguinamento (riduzione dei granuli alfa nelle piastrine, riduzione delle molecole di adesione endoteliale) e alla trombosi (aumento del fibrinogeno). Ciò rende impossibile estrapolare dati dalla popolazione con funzionalità renale normale.

Il trattamento anticoagulante orale con cumarinici come il warfarin, farmaci che agiscono come antagonisti della vitamina K (AVK), si è dimostrato efficace nel ridurre il rischio di ictus e mortalità. Tuttavia, questi farmaci non sono esenti da complicanze maggiori poiché è difficile mantenere un indice terapeutico (INR) stabile. Ciò porta frequentemente alla comparsa di emorragie (il rischio è 2 volte superiore rispetto ai pazienti HD senza trattamento anticoagulante) a causa del ridotto margine terapeutico e delle numerose interazioni con farmaci e alimenti, che rendono difficile prevedere la farmacocinetica di questi farmaci. L’uso degli anticoagulanti nei pazienti con FA e in HD è un argomento controverso. Ad esempio, le linee guida Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) non ne raccomandano l’uso, mentre le linee guida American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 ne raccomandano l’uso. Una recente meta-analisi, che comprendeva 7 studi, ha concluso che il warfarin non riduce il numero di ictus e, inoltre, è associato a un maggior numero di emorragie. In sintesi, non ci sono prove sufficienti di alta qualità per raccomandare il warfarin per la prevenzione dell’ictus nei pazienti in emodialisi con fibrillazione atriale. Inoltre, gli AVK favoriscono le calcificazioni vascolari e sono stati correlati alle lesioni della calcifilassi, patologie associate alla CKD.

7.2. Nuovi anticoagulanti orali. Apixaban Sono attualmente disponibili nuovi anticoagulanti orali (DOAC), come gli inibitori diretti della trombina (dabigatran) e del fattore X attivato (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Questi farmaci hanno dimostrato la loro efficacia clinica in pazienti con GFR> 25 ml/min. I DOAC offrono il vantaggio che il monitoraggio dei loro livelli plasmatici non è necessario. È importante sottolineare che la somministrazione di dabigatran e rivaroxaban nei pazienti in emodialisi è stata associata ad un aumento del rischio di sanguinamento e morte rispetto al warfarin. Al contrario, apixaban, a priori, sarebbe l’anticoagulante orale di scelta nei pazienti in emodialisi.

Apixaban è un inibitore diretto, selettivo e reversibile del fattore Xa della coagulazione (FXa) approvato per ridurre il rischio di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale di origine non valvolare senza aumentare il rischio di sanguinamento. Apixaban ha un assorbimento rapido, un'emivita di 12 ore, viene metabolizzato dal citocromo P450 e il 25% viene eliminato per via renale (il resto viene eliminato per via digerente).

Studi di farmacocinetica e farmacodinamica con apixaban in pazienti con malattia renale cronica grave (CrCr= 15 ml/min) e in emodialisi hanno osservato un aumento dell’esposizione (l’area sotto la curva della concentrazione plasmatica rispetto al tempo era rispettivamente del 44% e del 36%). Questa maggiore esposizione è direttamente correlata all’aumento dell’attività anti-fattore Xa. Tuttavia, non sono stati osservati cambiamenti in termini di t1/2 (12 ore), concentrazione massima (Cmax) o presenza di effetti avversi. In una sessione di emodialisi convenzionale standard, l’esposizione ad apixaban è ridotta del 14%. Uno studio successivo ha osservato la tendenza verso la stabilità dei livelli di apixaban dopo la somministrazione di una dose ridotta di apixaban 2,5 mg/12 ore per una settimana in modo prolungato, pertanto è stato suggerito che possa essere utilizzato in HD senza la necessità di modificare il dosaggio. dose. Va tenuto presente che tutti gli studi che hanno analizzato il comportamento di apixaban nella MH sono stati effettuati nella popolazione afroamericana degli Stati Uniti, dove l'utilizzo di tecniche convettive (HDF) che consentono una maggiore eliminazione di sostanze medie e alte peso molecolare e che possono modificare il comportamento di farmaci con forte legame con le proteine ​​plasmatiche. Apixaban potrebbe essere interessato da questo fenomeno in quanto è un farmaco con forte legame proteico (UPP 86%). In Catalogna, il 65% dei pazienti è in terapia sostitutiva renale con HDF.

Secondo la scheda tecnica (Sezione 5.2. proprietà farmacocinetiche), in pazienti con insufficienza renale: "l'insufficienza renale non ha avuto effetti evidenti sulla relazione tra concentrazione plasmatica e attività anti-fattore Xa di apixaban", e in pazienti con malattia renale allo stadio terminale: "l'area sotto la curva (AUC ) di apixaban è stato aumentato del 36% rispetto a quello osservato nei soggetti con funzionalità renale normale, quando una dose singola da 5 mg di apixaban è stata somministrata immediatamente dopo l'emodialisi. L’emodialisi, iniziata 2 ore dopo la somministrazione di una dose singola da 5 mg di apixaban, ha ridotto l’AUC del 14% in questi soggetti con insufficienza renale cronica, corrispondente a una clearance di apixaban di 18 ml/min durante l’emodialisi. Pertanto, è improbabile che l’emodialisi sia una misura efficace per gestire il sovradosaggio di apixaban”. Apixaban sembra essere un anticoagulante sicuro nei pazienti in emodialisi. Va notato che questo studio è stato condotto sulla popolazione afroamericana (87,5%), quindi non sappiamo se questi dati possano essere estrapolati alla popolazione spagnola. Apixaban è stato commercializzato nel maggio 2011 ed è indicato per "la prevenzione dell'ictus e dell'embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non valvolare (FANV) con uno o più fattori di rischio come ictus o precedente attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥75 anni ; ipertensione; diabete mellito; insufficienza cardiaca sintomatica (scala NYHA: ≥2). Tuttavia, non ci sono informazioni sulla modificazione della sua efficacia con il tipo di tecnica emodialitica, e quindi se possa essere utilizzato nella pratica clinica nei pazienti emodializzati.

7.3. Ipotesi di lavoro

1. Apixaban è un anticoagulante orale sicuro nei pazienti nel nostro contesto con malattia renale cronica (sottoposti a emodiafiltrazione o emodialisi) e fibrillazione atriale non valvolare.
2. Considerando che una grave disfunzione renale aumenta l’AUC di apixaban del 36% e che il trattamento emodialitico diminuisce l’esposizione al farmaco solo del 14%, la dose raccomandata di apixaban per i pazienti in emodialisi o emodiafiltrazione è di 2,5 mg/12 ore.

3. Apixaban è un anticoagulante orale efficace nei pazienti nel nostro contesto con malattia renale cronica (trattati con emodiafiltrazione o emodialisi) e fibrillazione atriale non valvolare:

   1. Le concentrazioni plasmatiche di apixaban sono stabili nei pazienti nel nostro contesto con malattia renale cronica (sottoposti a emodiafiltrazione o emodialisi) e fibrillazione atriale non valvolare.
   2. L’attività anti-fattore Xa di apixaban non è influenzata nei pazienti del nostro contesto con malattia renale cronica (trattati con emodiafiltrazione o emodialisi) e fibrillazione atriale non valvolare.