혈액투석여과를 받는 환자에서 Apixaban에 대한 연구 (HEMOCIONA)

7.1 과학 기술 지식의 현재 상태 기술 발전에도 불구하고 심혈관 질환은 여전히 ​​혈액투석(HD) 환자의 가장 빈번한 사망 원인입니다. 만성 신장 질환(CKD) 인구에서 당뇨병, 빈혈, 부갑상선 기능 항진증 및 고혈압의 유병률이 높을수록 심장 구조적 병변이 나타나는 경향이 있습니다. 또한, 과다혈량증 및 수분전해 이상은 부정맥의 위험을 증가시킵니다. 실제로 혈액투석 인구에서 심방세동(AF)의 연간 발생률은 같은 연령의 일반 인구에 비해 15배 높고, 혈전색전증 합병증이 나타날 위험은 5배 증가합니다.

AF 및 CKD 환자의 혈전색전증 위험을 안전하게 줄이는 것은 충족되지 않은 의학적 요구입니다. AF 환자를 대상으로 실시된 전향적 연구는 사구체 여과율(GFR)이 30ml/분 미만인 환자에서는 체계적으로 제외되었습니다. 중요한 것은 CKD 환자는 출혈(혈소판의 알파 과립 감소, 내피 접착 분자 감소) 및 혈전증(피브리노겐 증가)을 유발하는 지혈에 변화가 있다는 것입니다. 이로 인해 정상적인 신장 기능을 가진 인구 집단에서 데이터를 추정하는 것이 불가능합니다.

비타민 K 길항제(AVK) 역할을 하는 약물인 와파린과 같은 쿠마린계 약물을 사용한 경구 항응고제 치료는 뇌졸중 및 사망 위험을 줄이는 데 효과적인 것으로 나타났습니다. 그러나 이들 약물은 안정적인 치료지수(INR)를 유지하기 어렵기 때문에 심각한 합병증에서 면제되지 않는다. 이는 치료역의 감소와 약물 및 식품과의 수많은 상호작용으로 인해 종종 출혈의 출현(항응고제 치료를 받지 않은 HD 환자에 비해 위험이 2배 더 높음)으로 이어지며, 이로 인해 이들 약물의 약동학을 예측하기가 어렵습니다. AF 및 HD 환자에서 항응고제 사용은 논란의 여지가 있는 주제입니다. 예를 들어, 신장 질환: 글로벌 결과 개선(KDIGO2012) 지침에서는 이 방법의 사용을 권장하지 않지만, 미국 심장학회(ACC)/미국 심장 협회(AHA)/심장 박동 협회 2014 지침에서는 이 방법의 사용을 권장합니다. 7개 연구를 포함하는 최근 메타 분석에서는 와파린이 뇌졸중 횟수를 줄이지 않고 더 많은 출혈 횟수와 관련이 있다는 결론을 내렸습니다. 요약하자면, 심방세동이 있는 혈액투석 환자의 뇌졸중 예방을 위해 와파린을 권장할 만한 고품질 근거가 충분하지 않습니다. 또한, AVK는 혈관 석회화를 선호하며 칼시필락시스 병변, CKD 관련 병리와 관련이 있습니다.

7.2. 새로운 경구용 항응고제. 아픽사반(Apixaban) 트롬빈 직접 억제제(다비가트란) 및 활성화된 인자 X(리바록사반, 아픽사반, 에독사반)와 같은 새로운 경구용 항응고제(DOAC)가 현재 이용 가능합니다. 이들 약물은 GFR > 25 mL/min인 환자에서 임상적 효능을 입증했습니다. DOAC는 혈장 수준을 모니터링할 필요가 없다는 장점을 제공합니다. 중요한 점은 혈액투석 환자에게 다비가트란과 리바록사반을 투여하는 것이 와파린에 비해 출혈 및 사망 위험 증가와 관련이 있다는 점입니다. 대조적으로, 선험적으로 apixaban은 혈액투석 환자에서 선택되는 경구용 항응고제가 될 것입니다.

아픽사반은 직접적, 선택적, 가역적 응고인자 Xa(FXa) 억제제로, 출혈 위험을 증가시키지 않으면서 판막이 아닌 기원의 심방세동(AF) 환자의 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 감소시키는 용도로 승인됐다. Apixaban은 흡수가 빠르고 반감기가 12시간이며 시토크롬 P450에 의해 대사되고 25%가 신장을 통해 제거됩니다(나머지는 소화관을 통해 제거됩니다).

중증 만성 신장 질환(CrCr= 15 mL/min) 환자 및 혈액투석 환자에서 아픽사반에 대한 약동학 및 약력학 연구에서 노출 증가가 관찰되었습니다(시간 대비 혈장 농도 곡선 아래 면적은 각각 44% 및 36%였습니다). 이러한 노출 증가는 항인자 Xa 활성 증가와 직접적인 상관관계가 있습니다. 그러나 t1/2(12시간), 최대 농도(Cmax) 또는 부작용 유무 측면에서는 변화가 관찰되지 않았습니다. 표준적인 기존 혈액투석 세션에서 아픽사반에 대한 노출은 14% 감소합니다. 후속 연구에서는 감소된 용량의 아픽사반 2.5mg/12h를 일주일 동안 지속적으로 투여한 후 아픽사반 수준의 안정성에 대한 경향이 관찰되었으므로, 용량을 변경할 필요 없이 HD에 사용할 수 있다고 제안되었습니다. 정량. HD에서 아픽사반의 작용을 분석한 모든 연구는 미국의 아프리카계 미국인 인구를 대상으로 수행되었으며, 여기서 대류 기술(HDF)을 사용하여 중간 및 높은 수준의 제거를 더 많이 가능하게 한다는 점을 명심해야 합니다. 이는 혈장 단백질에 강하게 결합하는 약물의 거동을 변형시킬 수 있습니다. 아픽사반은 강력한 단백질 결합(UPP 86%)을 갖는 약물이기 때문에 이러한 현상에 영향을 받을 수 있습니다. 카탈루냐에서는 환자의 65%가 HDF를 이용한 신대체요법을 받고 있다.

기술 데이터 시트(섹션 5.2. 약동학적 특성), 신부전증 환자의 경우: "신부전증은 아픽사반의 혈장 농도와 항인자 Xa 활성 사이의 관계에 뚜렷한 영향을 미치지 않았습니다", 말기 신장 질환 환자의 경우: "곡선 아래 면적(AUC) 혈액투석 직후 아픽사반 5mg 단회 투여 시, 정상 신장 기능을 가진 환자에서 관찰된 수치에 비해 아픽사반의 농도가 36% 증가했습니다. 아픽사반 5mg 단회 투여 후 2시간 후에 시작된 혈액투석은 이러한 CKD 환자에서 AUC를 14% 감소시켰으며, 이는 혈액투석 중 아픽사반 청소율 18mL/분에 해당합니다. 따라서 혈액투석은 아픽사반 과다복용을 관리하는 효과적인 방법이 될 가능성이 없습니다." Apixaban은 혈액투석 환자에게 안전한 항응고제로 보입니다. 이 연구는 아프리카계 미국인 인구(87.5%)를 대상으로 수행되었으므로 이러한 데이터가 스페인 인구에 대해 추정될 수 있는지 여부는 알 수 없습니다. 아픽사반은 2011년 5월에 시판되었으며 "뇌졸중 또는 이전 일과성 허혈 발작(TIA)과 같은 하나 이상의 위험 요인이 있는 비판막성 심방 세동(NVAF) 성인 환자의 뇌졸중 및 전신 색전증 예방"으로 표시됩니다. 나이는 ≥75세입니다. , 고혈압, 진성 당뇨병, 증상성 심부전(NYHA 척도: ≥2). 그러나 혈액투석 기술의 유형에 따라 효능이 변경되어 혈액투석 환자의 임상 실습에 사용될 수 있는지에 대한 정보는 없습니다.

7.3. 작업 가설

1. Apixaban은 만성 신장 질환(혈액투석여과 또는 혈액투석을 받고 있는) 및 판막성 심방세동이 있는 환자에게 안전한 경구용 항응고제입니다.
2. 중증 신장애로 인해 아픽사반의 AUC가 36% 증가하고 혈액투석 치료로 인해 약물 노출이 14%만 감소한다는 점을 고려하면, 혈액투석 또는 혈액투석여과 환자에 대한 아픽사반 권장 용량은 2.5mg/12h입니다.

3. Apixaban은 만성 신장 질환(혈액투석여과 또는 혈액투석으로 치료 중) 및 판막성 심방세동이 있는 환자에게 효과적인 경구용 항응고제입니다.

   1. 혈장 아픽사반 농도는 만성 신장 질환(혈액투석여과 또는 혈액투석을 받고 있는) 및 판막성 심방세동이 있는 환자의 경우 안정적입니다.
   2. 아픽사반의 항인자 Xa 활성은 만성 신장 질환(혈액투석여과 또는 혈액투석으로 치료 중인) 및 판막성 심방세동이 있는 환자에게는 영향을 미치지 않습니다.