Onderzoek naar apixaban bij patiënten die hemodiafiltratie krijgen (HEMOCIONA)

7.1 HUIDIGE STATUS VAN DE WETENSCHAPPELIJK-TECHNISCHE KENNIS Ondanks de technologische vooruitgang blijven hart- en vaatziekten de meest voorkomende doodsoorzaak bij hemodialysepatiënten (ZvH). De hogere prevalentie van diabetes, bloedarmoede, hyperparathyreoïdie en hypertensie in de populatie met chronische nierziekte (CKD) bevordert het optreden van structurele cardiale laesies. Bovendien verhogen hypervolemie en hydro-elektrolytische afwijkingen het risico op aritmieën. In feite is de jaarlijkse incidentie van atriumfibrilleren (AF) bij de hemodialysepopulatie 15 keer hoger dan bij de algemene bevolking van dezelfde leeftijd en is het risico op het optreden van een trombo-embolische complicatie vijfvoudig hoger.

Het veilig verminderen van het risico op trombo-embolie bij patiënten met AF en CKD is een onvervulde medische behoefte. Prospectieve onderzoeken uitgevoerd bij patiënten met AF zijn systematisch uitgesloten bij patiënten met een Glomerulaire Filtratiesnelheid (GFR) <30 ml/min. Belangrijk is dat patiënten met chronische nierziekte veranderingen in de hemostase vertonen die patiënten vatbaar maken voor bloedingen (vermindering van alfakorrels in bloedplaatjes, vermindering van endotheliale adhesiemoleculen) en trombose (verhoogd fibrinogeen). Dit maakt het onmogelijk om gegevens uit de populatie met een normale nierfunctie te extrapoleren.

Er is aangetoond dat orale anticoagulantia met cumarinica zoals warfarine, geneesmiddelen die werken als vitamine K-antagonisten (AVK), effectief zijn bij het verminderen van het risico op beroerte en sterfte. Deze geneesmiddelen zijn echter niet vrijgesteld van grote complicaties, aangezien het moeilijk is een stabiele therapeutische index (INR) te handhaven. Dit leidt vaak tot het optreden van bloedingen (het risico is 2 keer hoger dan bij ZvH-patiënten zonder behandeling met antistollingsmiddelen) vanwege de verminderde therapeutische marge en de talrijke interacties met medicijnen en voedingsmiddelen, waardoor het moeilijk is om de farmacokinetiek van deze medicijnen te voorspellen. Het gebruik van anticoagulantia bij patiënten met AF en bij de ZvH is een controversieel onderwerp. De richtlijnen Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO2012) bevelen het gebruik ervan bijvoorbeeld niet aan, terwijl de richtlijnen van het American College of Cardiology (ACC) / American Heart Association (AHA) / Heart Rhythm Society 2014 het gebruik ervan wel aanbevelen. Een recente meta-analyse, die zeven onderzoeken omvatte, concludeerde dat warfarine het aantal beroertes niet vermindert en bovendien in verband werd gebracht met een groter aantal bloedingen. Samenvattend is er niet genoeg bewijs van hoge kwaliteit om warfarine aan te bevelen voor de preventie van beroertes bij patiënten die hemodialyse met AF ondergaan. Bovendien bevorderen AVK's vasculaire calcificaties en zijn ze in verband gebracht met calciphylaxis-laesies en CKD-geassocieerde pathologieën.

7.2. Nieuwe orale anticoagulantia. Apixaban Er zijn momenteel nieuwe orale anticoagulantia (DOAC's) beschikbaar, zoals directe trombineremmers (dabigatran) en geactiveerde factor X (rivaroxaban, apixaban, edoxaban). Deze geneesmiddelen hebben hun klinische werkzaamheid aangetoond bij patiënten met een GFR > 25 ml/min. DOAC's bieden het voordeel dat monitoring van hun plasmaspiegels niet nodig is. Belangrijk is dat toediening van dabigatran en rivaroxaban bij hemodialysepatiënten in verband is gebracht met een verhoogd risico op bloedingen en overlijden vergeleken met warfarine. Daarentegen zou apixaban a priori het orale antistollingsmiddel bij uitstek zijn bij hemodialysepatiënten.

Apixaban is een directe, selectieve en reversibele stollingsfactor Xa (FXa)-remmer die is goedgekeurd om het risico op beroerte en systemische embolie te verminderen bij patiënten met AF van niet-valvulaire oorsprong zonder het risico op bloedingen te vergroten. Apixaban heeft een snelle absorptie, een halfwaardetijd van 12 uur, het wordt gemetaboliseerd door cytochroom P450 en 25% wordt via de nieren geëlimineerd (de rest wordt via het spijsverteringskanaal geëlimineerd).

In farmacokinetische en farmacodynamische onderzoeken met apixaban bij patiënten met ernstige chronische nierziekte (CrCr= 15 ml/min) en bij hemodialyse werd een toename van de blootstelling waargenomen (oppervlakte onder de curve van plasmaconcentratie vs. tijd was respectievelijk 44% en 36%). Deze verhoogde blootstelling is direct gecorreleerd met verhoogde anti-Factor Xa-activiteit. Er werden echter geen veranderingen waargenomen in termen van t1/2 (12 uur), maximale concentratie (Cmax) of de aanwezigheid van bijwerkingen. Bij een standaard conventionele hemodialysesessie wordt de blootstelling aan apixaban met 14% verlaagd. In een daaropvolgende studie werd de trend naar stabiliteit van de apixabanspiegels waargenomen na langdurige toediening van een verlaagde dosis van 2,5 mg/12 uur apixaban gedurende een week. Daarom is gesuggereerd dat het bij de ZvH kan worden gebruikt zonder dat de dosering hoeft te worden aangepast. dosis. Houd er rekening mee dat alle onderzoeken die het gedrag van apixaban bij de ZvH hebben geanalyseerd, zijn uitgevoerd onder de Afro-Amerikaanse bevolking van de Verenigde Staten, waar het gebruik van convectieve technieken (HDF) die een grotere eliminatie van middelhoge en hoge concentraties mogelijk maken, is uitgevoerd onder de Afro-Amerikaanse bevolking van de Verenigde Staten. molecuulgewicht en die het gedrag van geneesmiddelen met een sterke binding aan plasma-eiwitten kunnen wijzigen. Apixaban zou door dit fenomeen kunnen worden beïnvloed, omdat het een medicijn is met een sterke eiwitbinding (UPP 86%). In Catalonië krijgt 65% van de patiënten niervervangende therapie met HDF.

Volgens het technische gegevensblad (paragraaf 5.2. Farmacokinetische eigenschappen), bij patiënten met nierinsufficiëntie: "nierinsufficiëntie had geen manifest effect op de relatie tussen plasmaconcentratie en anti-factor Xa-activiteit van apixaban", en bij patiënten met nierziekte in het eindstadium: "theArea under the Curve (AUC ) van apixaban was met 36% verhoogd vergeleken met de waarde waargenomen bij proefpersonen met een normale nierfunctie, wanneer een enkele dosis van 5 mg apixaban onmiddellijk na hemodialyse werd toegediend. Hemodialyse, gestart 2 uur na toediening van een enkele dosis van 5 mg apixaban, verminderde de AUC met 14% bij deze patiënten met chronische nierziekte, wat overeenkomt met een klaring van apixaban van 18 ml/min tijdens hemodialyse. Daarom is het onwaarschijnlijk dat hemodialyse een effectieve maatregel is om een ​​overdosis apixaban te behandelen." Apixaban lijkt een veilig antistollingsmiddel te zijn bij hemodialysepatiënten. Opgemerkt moet worden dat dit onderzoek werd uitgevoerd onder de Afro-Amerikaanse bevolking (87,5%), dus we weten niet of deze gegevens kunnen worden geëxtrapoleerd naar de Spaanse bevolking. Apixaban werd in mei 2011 op de markt gebracht en is geïndiceerd voor "de preventie van beroerte en systemische embolie bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (NVAF) met een of meer risicofactoren zoals een beroerte of een eerdere ischemische aanval (TIA); leeftijd ≥75 jaar hypertensie, mellitus diabetes, symptomatisch hartfalen (NYHA-schaal: ≥2). Er is echter geen informatie over de wijziging van de werkzaamheid ervan bij het type hemodialysetechniek, en dus ook of deze in de klinische praktijk bij hemodialysepatiënten zou kunnen worden gebruikt.

7.3. Werkhypothese

1. Apixaban is een veilig oraal antistollingsmiddel bij patiënten in onze setting met chronische nierziekte (die hemodiafiltratie of hemodialyse ondergaan) en niet-valvulair atriumfibrilleren.
2. Gezien het feit dat een ernstige nierfunctiestoornis de AUC van apixaban met 36% verhoogt en een hemodialysebehandeling de blootstelling aan het geneesmiddel slechts met 14% verlaagt, bedraagt ​​de aanbevolen dosis apixaban voor patiënten die hemodialyse of hemodiafiltratie ondergaan 2,5 mg/12 uur.

3. Apixaban is een effectief oraal antistollingsmiddel bij patiënten in onze setting met chronische nierziekte (die worden behandeld met hemodiafiltratie of hemodialyse) en niet-valvulair atriumfibrilleren:

   1. Plasma-apixabanconcentraties zijn stabiel bij patiënten in onze setting met chronische nierziekte (die hemodiafiltratie of hemodialyse ondergaan) en niet-valvulair atriumfibrilleren.
   2. De anti-Factor Xa-activiteit van apixaban wordt niet beïnvloed bij patiënten in onze setting met chronische nierziekte (die worden behandeld met hemodiafiltratie of hemodialyse) en niet-valvulair atriumfibrilleren.